一例妊娠合并高脂血症性急性胰腺炎复发患者的用药分析

陈万杰，李静静，吴 晓，虞燕霞*

(1.南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院国家临床药师培训基地，江苏苏州 215002；2.南通市妇幼保健院临床药学部，江苏南通 226000；3.南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院药学部，江苏苏州 215002；4.南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院产科，江苏苏州 215002)

妊娠期急性胰腺炎是一种罕见而严重的妊娠期并发症，母胎死亡率为0%～3%[1]。在我国，高三酰甘油(triglyceride,TG)和胆石症是妊娠期急性胰腺炎的主要病因。通常将伴有静脉乳糜样血或血清TG>11.3 mmol/L的急性胰腺炎称为高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)[2]。HLAP病情的严重程度以及复发的风险随着TG的升高而增加[3]，因此，控制TG水平能有效阻止病情进展、预防复发。贝特类降脂药如非诺贝特是治疗高TG血症的一线药物，能降低超过50%的基线TG水平。但在妊娠期特别是HLAP患者中的应用经验有限，临床对其应用安全性和治疗定位往往存在顾虑和疑惑。南京医科大学附属苏州医院1例妊娠期HLAP患者经综合治疗后短期内复发，如何选择合适的治疗方案，保障母亲和胎儿安全，成为临床医师及药师关注的焦点。作者通过查阅国内外文献资料，对非诺贝特在妊娠期使用的安全性及其在HLAP治疗中的作用进行评估和分析，协助临床医师制订治疗方案，并在治疗过程中加强药学监护，跟踪随访，个性化地给予用药指导，充分发挥临床药师的作用，为患者的用药安全提供了保障。

1 病例资料

患者，女，35岁，身高 155 cm，体质量58 kg，体质量指数(BMI) 24.14，2012年孕6个月时曾患急性胰腺炎，于当地医院禁食、输液治疗后好转，于当年足月剖宫产一健康胎儿。2019-04-15因“妊娠合并HLAP，孕22周+3 d”入院，经重症产科和消化科联合治疗后症状好转，血、尿淀粉酶(amylase，AMS)基本正常，TG降至10.44 mmol/L，于2019-04-30出院。2019-05-08患者因“停经25周+5 d，恶心呕吐、上腹痛半天”再次入院。入院当日门诊查血AMS1042 U/L，TG 19.28 mmol/L，B超检查示“胆囊积液、毛糙，脾脏肿大”。入院诊断为“妊娠合并HLAP、脾肿大、G5P2、孕25周+5 d、疤痕子宫”。

2 治疗经过

患者入院后完善血脂、肝肾功能、凝血功能等相关检查，监测血气，予以禁食、吸氧、液体复苏、抑酸治疗，予以小剂量胰岛素及低分子肝素降脂治疗，肠外营养支持，密切监测胎心变化。患者行血浆置换后TG明显下降，但数天后出现反弹，临床科室邀请临床药师会诊。临床药师查阅国内外文献资料，与医师结合患者具体情况分析，并充分告知患者及家属病情和治疗风险后，加用非诺贝特治疗，患者腹痛、腹胀症状逐渐好转，病情稳定，于2019-06-24出院，出院后继续使用非诺贝特治疗。临床药师跟进随访，发现非诺贝特用药期间患者血脂控制基本平稳，母亲与胎儿状况稳定，未再次复发急性胰腺炎。患者于2019-07-20顺利生产一健康男婴。该患者住院期间重要检查及治疗信息见图1。

3 分析和讨论

3.1 妊娠期HLAP降脂方案的制订 目前对妊娠期HLAP的治疗尚缺乏相关指南，为了快速阻断高TG引起的急性炎性损害，我国急性胰腺炎诊治指南推荐使用肝素和胰岛素，或使用体外血脂分离装置进行降脂治疗，但对于HLAP的缓解期管理并无具体意见。该患者入院前进行了生活和饮食方式的干预，如低脂饮食、减重等，但血脂控制不佳，并在短期内快速升高，致使急性胰腺炎的复发。患者目前处于妊娠中期，妊娠期由于激素变化以及脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)活性减弱[4]，血浆TG在中后期快速升高，可能是HLAP复发的继发因素。对于该患者，临床医师及药师认为有必要使用药物加强血脂管理，通过长期治疗将TG维持在<5.6 mmol/L的安全范围内。

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMW)通过释放内皮细胞中的LPL进入外周血而降低血中TG水平，但因LPL提前消耗会导致此后LPL再次降低，故其作用短暂，很少单独用于降脂治疗。胰岛素对LPL具有增敏作用，并可促进其合成，可单独或与LMW联合用于HLAP的治疗[5-6]。临床药师考虑这两种药物需要每日注射给药，且使用胰岛素期间需进行血糖监测和管理，不便在院外使用；患者此次住院治疗期间TG在进食后出现反弹，结合长期治疗的需求，需要补充另外一种安全、有效且方便使用的降脂药物。

图1 患者住院期间的重要临床信息及药物治疗时间轴 BP：血压；AMS：淀粉酶；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；Hb：血红蛋白；PLT：血小板

目前常用于TG治疗的药物主要有贝特类、他汀类、烟酸以及ω-3 脂肪酸。作者考虑：他汀类药物主要以降胆固醇为主，动物实验有明确的生殖毒性，美国食品药品管理局(FDA)妊娠期评级为X级，一般禁用于妊娠期妇女；烟酸、ω-3脂肪酸和贝特类FDA评级均为C级，其中烟酸疗效不确切，需要较大剂量(3 g/d)才能有效降低TG，容易引起潮红、肝损伤等药品不良反应(ADRs)；ω-3 脂肪酸副作用小，但降脂作用温和，同样需要较大剂量(3～4 g/d)才能有效降脂[7]，一般不单独使用，并且这两种药物本院没有供应，因此对于该患者均不考虑使用。贝特类是降TG的经典药物，可提高LPL水平，抑制肝脏合成TG并促进胆固醇逆转运[8]，能有效降低空腹和餐后的TG水平。本院贝特类药物品种为非诺贝特，该药起效较慢，研究显示连续服药2周后对血脂产生积极影响，到6～8周时达到最大效果[8]，因此适合HLAP患者缓解期的长期调脂治疗。在安全性上，查阅非诺贝特药品说明书，提示孕妇仅在饮食控制不能预防HLAP时使用。从药动学特点看，该药在肝脏被迅速代谢成活性产物非诺贝酸，非诺贝酸分子量为319 u，半衰期较长(20 h)，有可能穿过胎盘屏障，但由于其蛋白结合率达99%，可能限制其进入胎儿体内的药量。非诺贝特在动物实验中未出现致畸作用，只有在远高于人类使用剂量(7～9倍)时，尤其是妊娠前3个月可能造成流产、生长受限、骨骼异常的风险。多例非诺贝特用于妊娠期HLAP治疗的报道中未见致畸和胚胎毒性，且获得了较好的疗效[5-6,9]。另外，考虑该患者妊娠已超过3个月，胎儿重要器官已形成，致畸作用影响较小。综合评估后，作者认为使用非诺贝特疗效确切，对胎儿影响有限，可在患者知情同意后谨慎使用。

3.2 药学监护及治疗效果 本例患者为中期妊娠状态，其HLAP短期内复发，且住院期间经饮食控制，LMW、胰岛素等药物治疗后，血脂仍控制不佳，临床医师同意临床药师意见，在患者充分知情并同意的基础上，使用非诺贝特进行长期的降脂治疗。非诺贝特治疗期间，临床药师也对该患者进行了药学监护及治疗效果的随访。结果显示，患者服药依从性好，至第5周出院时TG维持在8.8 mmol/L左右，出院至生产前单独使用非诺贝特治疗期间TG维持在11.9～16.5 mmol/L，生产后TG从13.65降至10.08 mmol/L，整个治疗期间急性胰腺炎未再复发，血、尿AMS未出现异常。治疗期间未出现与用药相关的ADRs，肝、肾功能等生化指标无明显异常，胎儿宫内情况稳定，孕36周时剖宫产产出一健康男婴，体质量2.2 kg，1 min和5 min Apgar评分均为10分。

3.3 本次治疗的问题及对策思考 从治疗后的监护结果来看，使用非诺贝特从一定程度上延缓了TG的快速升高，患者HLAP未再复发，但需注意该患者治疗期间TG未能控制在安全范围内，而且治疗后期出现明显反弹。研究显示，TG每升高1.13 mmol/L，高三酰甘油血症性急性胰腺炎的复发率可增加4%[7]，如何进一步增强降脂效果，临床药师考虑对治疗方案的调整有以下3种选择。

3.3.1 增加非诺贝特用药剂量 由于非诺贝特降低TG的效果与剂量相关，多剂量使用后无蓄积作用，提示或可增加剂量改善治疗效果。微粒化的非诺贝特200 mg与普通剂型300 mg剂量等效[10]，微粒化的非诺贝特如非诺贝特胶囊(商品名 力平之)药品说明书推荐剂量为200 mg/d，只有极少的早期报道中有使用微粒化非诺贝特剂量为400 mg/d。国内一项药动学研究显示，单次使用非诺贝特胶囊(商品名 力平之)400 mg，测得血药峰浓度(cmax)为(11.27±3.15) μg/ml，受试者未见ADRs，但未报道长期用药的安全性[11]。目前，非诺贝特的最大毒性剂量阈值未明确，但个案报道单日剂量达到800 mg会引发横纹肌溶解症[12]。综上所述，因循证证据不充分，特别对于妊娠期患者，增加剂量可能不是合理选择。

3.3.2 继续联合使用LMW及胰岛素 根据LWM的降脂机制，通过提前耗竭LPL引起TG的短暂降低，该药可能不适合长期降脂治疗。有报道胰岛素(3～9 U/h)连续滴定在有效降脂的同时对正常血糖无明显影响，为方便患者使用，还可使用皮下注射剂型，同样有效[13]。因此，对于该患者可在定期监测血糖的情况下，联合使用非诺贝特与低剂量地特胰岛素等妊娠期安全性循证充分的胰岛素皮下注射剂型。

3.3.3 联合使用他汀类药物 《中国成人血脂异常防治指南(2016版)》指出，非诺贝特联合他汀类药物可起到协同降低TG的作用，且可减少非诺贝特引起的脂质在肝脏的聚集，但出于安全性的考虑，初始治疗并未选用。尽管动物实验发现他汀类药物存在生殖毒性，但人类资料荟萃分析未见致畸作用[14]。因该患者降脂效果不理想，再次权衡该患者能否联用他汀类药物。普伐他汀半衰期短(1.77 h)、亲水性在他汀类药物中最强，故不易通过胎盘，较其他他汀类药物对胎儿更安全。美国FDA等机构回顾人类用药的研究发现，普伐他汀未增加胎儿畸形的发生[15]。该患者胎儿主要器官已发育成熟，或可在监测血脂变化、营养状况及胎儿生长的情况下联合普伐他汀治疗。另外需注意非诺贝特与他汀类药物代谢途径类似，联合治疗可增加横纹肌溶解及肝损伤的风险，因此对于该患者，可考虑使用非诺贝特联合最小有效剂量普伐他汀进行治疗，可将两药早晚分开服用，同时需警惕他汀类可能诱发胰腺炎[16]。

此外，一些新的药物治疗正在探索中。Pemafibrate(K-877)是一种新型的选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调节剂，比非诺贝特具有更高的激活PPARα的作用和选择性，临床收益和风险平衡优于非诺贝特[17]。而一种微粒体 TG 转移蛋白抑制剂lomitapide已于2013年获美国FDA批准上市，可用于传统药物治疗无效的遗传性高TG血症和复发性胰腺炎患者[18]。考虑到HLAP潜在的基因缺陷，基因治疗也正在展开。欧洲已批准apo-CⅢ抑制剂ISIS 304801，一种携带LPL基因S447X变异型的病毒载体用于家族性乳糜血症综合征的治疗，结果表明患者TG水平大幅下降[19]。另外血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL3)抑制剂可调节LPL活性和外周血TG水平[20]，正成为新的研究热点。这些新的治疗药物在进行妊娠期使用安全性评价之后可能为妊娠期HLAP的治疗提供新的选择。

4 总结和体会

本文分析和总结了临床药师在妊娠期HLAP患者降脂药物的选择，以及药物治疗监测中发挥的作用。妊娠期HLAP患者通常存在遗传性脂蛋白代谢异常原发因素，这也是HLAP发生的主要因素，如家族性乳糜血症综合征患者的TG水平可自发升高至22.8 mmol/L以上。对该类患者建议行基因检测，并提醒妊娠可能引起HLAP复发。HLAP的治疗至今仍较棘手，再次治疗需及时，长期降脂治疗往往需要联合用药，新的治疗药物尚缺乏妊娠期安全性证据。因高TG引发胰腺炎的阈值尚未明确，妊娠中后期胎儿处于快速发育阶段，是否适当放宽TG的控制范围，需要在治疗收益和风险之间作出权衡，而非诺贝特、普伐他汀等相对安全的药物联合治疗可能为血脂控制困难的妊娠患者带来新的希望。临床药师在药物治疗过程中给予药物治疗建议，动态评估治疗效果，监测可能出现的ADRs，结合患者用药教育，在提高患者用药依从性，保证用药安全，充分发挥药物疗效等方面都有着积极作用。