肺炎支原体肺炎的发病机制、诊疗的研究进展

郑肖肖，陈静

(1.沈阳医学院，辽宁 沈阳 110032；2.沈阳市儿童医院，辽宁 沈阳 110032)

0 引言

近年来儿科医生对患儿感染MP后可能出现的症状的认识不断增加，即使患儿经过积极的早期足疗程的大环内酯类这一类抗生素治疗后仍有少数患儿出现各种各样的肺内以及肺外并发症，影响患儿的生活质量。及时预测RMPP的发展，减少各种并发症的发生起到了非常大的作用。

1 肺炎支原体肺炎的发病机制

1.1 呼吸道上皮粘附学说

肺炎分枝杆菌可能是比较常见的定居在人的呼吸道黏膜上皮的细胞外病原体，它既能侵入宿主的细胞膜，又能侵入呼吸道粘膜引起呼吸系统疾病[1]。有研究者认为具有细胞粘附能力的野生型肺炎分枝杆菌依靠附着于细胞器顶端的P1，P30以及副黏附蛋白与HMW-1、HMW-2、HMW-3和蛋白-A、蛋白-B、蛋白-C等辅助蛋白的相互作用协助附着，MP通过它们之间复杂的相互作用，使生物体与宿主细胞密切联系，进而产生细胞毒性和炎症反应，建立完整的附着细胞器结构能诱导宿主细胞产生促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β。但是，热灭活及缺乏黏附能力的MP产生的细胞因子明显较野生型少。此外，野生型菌株诱导宿主细胞产生ATP，促进了IL-1β的成熟和亲IL-1β前体的释放，表明肺炎分枝杆菌的黏附能力参与了肺炎支原体感染的发病机制[2-5]。

1.2 毒素损伤学说

Kannn[6]在2005年发现了能与肺炎支原体人表面活性物质蛋白-A(HSP-A)结合的一种新颖的蛋白质(MPN372)，后被命令为CARDSTX[7]。Bose[8]等发现肺炎支原体来源于ADP的核糖体化和空泡毒素称为社区获得性呼吸窘迫综合征(CARS)毒素，可触发巨噬细胞分泌NLRP 3(NLR-家族，富含亮氨酸重复蛋白3)炎症和白细胞介素-1β(IL-1β)的分泌，后经过小鼠实验进一步表明NLRP3在激活宿主对肺炎支原体感染防御的炎症反应中发挥重要作用[9]。有研究表明CARDS TX 的空泡毒素作用与Rab9有关，推测MP 引起的肺部炎症组织病理学表现可能与 Rab9相关[10]。

1.3 免疫损伤学说

免疫功能在MPP的发病机制中发挥着重要的作用，过强或过弱均可能造成机体损害，因此是目前研究的热点。

1.3.1 固有免疫

MP肺炎的特征性病理特征是肺泡浸润中性粒细胞和淋巴细胞，淋巴细胞/浆细胞浸润在支气管血管周围[11]。近年来肺炎支原体肺炎的发病机制部分被归结为过度的免疫反应。支原体脂蛋白通过Toll样受体是一种模式识别受体，能特异性的识别TLR 1、TLR 2和TLR 6通过κB(NF-κB)的诱导产生趋化因子及炎性细胞因子。固有免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞均不同程度地表达TLRs。而肺泡中炎性细胞的浸润及支气管血管周围富含浆细胞的淋巴细胞炎症是MPP重要的病理特点[12,13]。TLRs不仅在天然免疫中发挥重要的作用，而且还可以通过DC及其分泌的细胞因子来调节获得性免疫[13,14]。机体感染MP后，在参与的免疫介质中，巨噬细胞是启动宿主免疫应答对抗病原体感染的关键成分。HDAC 5表达促进THP-1的表达，并可通过药物抑制剂BAY 11-7082抑制NF-κB的活性，从而减弱HDAC 5对MP诱导THP-1巨噬细胞促炎因子的产生[15]。

1.3.2 特异性免疫

1.3.2.1 细胞免疫

各种细胞免疫处于平衡状态有利于免疫系统正常运行。若免疫稳定被破坏，即会产生免疫功能紊乱，破坏机体的稳定。CD3+T淋巴细胞的活化水平体现了T淋巴细胞的成熟度。T、B淋巴细胞应答依赖于CD4+T淋巴细胞。而对于非已抗原诱发的免疫应答，CD8+T细胞对具有抑制作用。说明在MP感染中起重要作用的是细胞免疫[16]。TH细胞可分为TH1和TH2两种。TH1产生的细胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-α/β，其功能主要是调节细胞免疫、辅助T细胞分化、参与迟发型超敏反应、持续性强应答、参与自身免疫性疾病的发展。TH2产生的细胞因子包括：IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，主要功能为促进TH2细胞的增殖，辅助B细胞活化并产生抗体，发挥体液免疫作用[17]。

1.3.2.2 体液免疫

研究表明，体液免疫与MP的慢性感染有关[18]。初始MP感染呼吸道后1周内血清中可检测到MP特异性抗体IgM，感染后2周可检测到MP特异性IgG的增加[19,20]。MP特异性IgA在感染后早期产生，其水平在IgM或IgG之前达到高峰和降低[21]。

1.3.2.3 细胞因子

MP侵入下呼吸道后刺激呼吸道黏膜上皮细胞，巨噬细胞等产生并释放多种细胞因子如IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-18、IFN-γ，进一步趋化，活化特异性及非特异性免疫细胞，引起炎症反应，参与MPP的发病过程，加剧MPP病情，甚至破坏机体组织，导致嗜血细胞综合症[22,23]。IL-2也可以在机体的免疫应答中起着非常重要的作用，并参与广泛的调节作用。IL-6是由IL-1与TNF-α诱导产生的促炎细胞因子，促进Th2细胞分化，同时抑制Th1细胞分化，而TNF-a是另一种参与急性和慢性炎症反应的重要促炎细胞因子。IL-10是一种TH2细胞分泌的抗炎细胞因子，能够靶向抑制巨噬细胞细胞因子的产生[24]。有研究者认为，用糖皮质激素联合阿奇霉素治疗小儿肺炎支原体大叶性肺炎的临床症状消失的时间较短，肺部X线吸收较快，IL-6等炎性因子恢复较快[25]。李菁研究组认为MPP患儿BALF中高菌量可以诱导以Th2免疫反应占优势的免疫炎症因子的产生，导致Th1/Th2发生免疫偏移[26]。IL-17主要通过NF-kB-DNA途径和MAP激酶两个途径促进基质细胞产生可以增强细胞间粘附分子分泌功能的细胞因子，促进支气管上皮细胞及巨噬细胞等多种细胞分泌大量细胞因子介导免疫炎症反应[27,28]。

2 肺炎支原体肺炎的床表现

2.1 临床表现

肺炎支原体引起的肺炎为非典型肺炎，是一种上呼吸道与下呼吸道均受累的急性传染病，最常见的首发症状是发热与咳嗽，部分患儿发热时伴有畏寒，头痛，胸闷等症状，大约有10%的患儿会发展成肺炎，疾病初始一般以干咳为主，偶有痰中带血丝，后逐渐发展成阵发性咳嗽，病程可以持续2周甚至2周以上的时间，整个病程可能有3-4周的时间，有的婴幼儿感染后引起的症状相对较重，出现喘息甚至呼吸困难。有研究者指出因临床症状缺乏特异性，因此疾病初期不论是在临床上还是影像学上均不易与病毒区分开[29-31]。

2.2 肺外并发症

MPP的临床表现中除了呼吸道症状以外，还有许多肺部以外出现的并发症，包括皮肤黏膜的损伤、心血管系统、血液系统、神经系统等的损伤。有的年长儿病情比较严重，患儿除了出现呼吸道感染的症状以外，肺部的影像学也会进行性加重，出现坏死性肺炎，胸腔积液和肺脓肿以及其他系统的改变，甚至引起多器官功能障碍[29]。有研究表明，MP所致CAP患儿发生黏膜皮肤病的概率明显高于其他病原的CAP患儿。MP引起的黏膜皮肤病与全身炎症、发病率和长期后遗症的风险较高相关[32]。

3 肺炎支原体肺炎的诊断

3.1 实验室诊断

有学者对于支原体呼吸道感染的诊断做了综述称目前对于肺炎支原体呼吸道感染不论是从病原学、生化还是放射学上均没有比较特异的诊断方法。因此诊断支原体肺炎的呼吸道感染必须通过微生物学，得到微生物学结果的支持。目前有非常多的诊断技术，但是均存在不同的缺点。尽管肺炎支原体的培养经过优化，但仍然不是检测临床标本中的敏感工具，而且费用比较昂贵，因此肺炎细菌培养很少作为临床诊断方法[33]。临床上常用的诊断方法是血清学诊断方法，但是血清学诊断需要对急性期和恢复期2-4周内的样本比较才能提供可靠地诊断依据，这样对于急性期的患儿不利于确定抗生素的选择。分子诊断方法(PCR)的应用在一定程度上可以在感染的急性期提供快速、敏感和特异的结果。荷兰的一项研究表明实时聚合酶链式反应并不是诊断症状性肺炎支原体感染的一种明确的方法。当聚合酶链式反应结果与血清学数据结合起来时，诊断的准确性也没有提高。因此，目前似乎没有可靠诊断肺炎支原体急性(症状)感染的权威程序。显然，这一概念对患有症状性呼吸道感染的儿童的治疗有重大影响，并呼吁采取新的程序，允许区分(无害的)携带肺炎支原体和由这种细菌引起的症状性感染[34]。

3.2 影像学检查

肺炎支原体肺炎感染初期缺乏特异性的影像学诊断，单靠胸部X线很难将MPP与其他病原菌肺炎相鉴别，然而胸部CT检查与较普通胸片相比较可以提供更多有利于诊断的信息。有研究表明，CT值可以用来肺炎支原体肺炎是否并发了坏死性肺炎[35]。但需要严格掌握肺CT的适应症以及禁忌症。

4 治疗

4.1 抗生素的治疗

由于MP是缺乏细胞壁的，临床治疗上对于抗生素的选择就需要注意选择能够干扰或是抑制微生物蛋白合成和复制的抗菌药物，目前比较常用的是抗生素是大环内酯类抗生素以及四环素类，二者均是通过干扰细菌蛋白质DNA的合成发挥作用。由于MP缺乏细胞壁，也因此对许多抗生素都具有抗药性，如青霉素、头孢菌素、万古霉素、磺胺类、甲氧苄啶和利福平，将其他细菌感染与MPP区分开来对于确定适当的治疗方案是十分重要的，这直接影响了经验性抗生素治疗的推荐[31,36]。但随着大环内酯类这一抗生素的普遍应用，对这一抗生素产生耐药的也逐渐增多，这也是比较公认的进展成RMPP的机制。有研究表明，使用四环素类或者是氟喹诺酮类这一类抗生素治疗则可以可以显著缩短疗程。但是四环素类或氟喹诺酮类这两类抗生素不论是哪一类药物用于儿童治疗后所引起的副作用均较大。综合考虑，临床上更多的是使用大环内酯类这一抗生素，这也是造成大环内酯类抗生素产生耐药的原因之一[33]。

4.2 糖皮质激素

普通的MPP一般无需使用糖皮质激素，但是对于进展特别迅速，起病非常急的MPP，使用糖皮质激素的疗效已经得到确认。有一项随机对照研究，即在应用阿奇霉素联合糖皮质激素治疗RMPP疗效与安全性的评价得出结果，在常规治疗RMPP的基础上加用糖皮质激素可在一定程度上提高临床疗效，且安全性较好[37]。有研究高、低剂量甲基强的松龙治疗小儿重症肺炎支原体肺炎疗效及安全性的Meta分析表明，大剂量甲基强的松龙能明显的缩短住院时间和治疗时间，肺罗音消失以及咳嗽消失时间，但大剂量糖皮质激素并无明显的副作用[38]。

4.3 丙种球蛋白

普通的MPP一般不常规使用丙种球蛋白，当MPP出现重症CR-MRSA肺炎，并多形性渗出性红斑、脑炎等肺外病变，免疫缺陷病有丙种球蛋白减少或缺乏，重者腺病毒肺炎等时需用丙种球蛋白[39]。有研究表明，肺炎支原体肺炎合并脑炎时应用丙种球蛋白，脑炎症状可立即得到缓解[40]。

4.4 支气管镜灌洗

支气管肺泡灌洗术能够收集肺泡表面的炎性液体及时清除位于肺泡内的炎性物质以及痰栓等物质，并对收集到的炎性物质与免疫细胞进行检查，达到明确诊断和治疗目的的[41]。目前支气管镜不论是在检查上还是治疗上都已经渐渐成为儿科呼吸疾病中比较安全、有效甚至是不可缺少的[42]。支气管肺泡灌洗术对于患儿来说是一种有创性的检查手段，因此MPP患儿也不常规使用支气管肺泡灌洗术。但当MPP患儿有呼吸道被黏液阻塞形成闭塞性细支气管从而导致肺不张、肉芽组织增生使得管腔狭窄。及时减轻呼吸道梗阻导致的狭窄，减轻阻塞，对高热症状温度的降低、促进不张肺的恢复、减少MPP遗留的后遗症均有非常重要的意义[43]。有研究表明，在肺泡灌洗液样本中使用XpertMTB/RIF对肺结核(儿童除外)具有较高的诊断性能，可作为一种替代的快速诊断工具[44]。有研究表明，早期对肺不张的患儿进行支气管肺泡灌洗术有较好的临床疗效，多个肺叶不张及支气管管腔或开口炎性狭窄等支气管镜下表现提示肺泡灌洗术治疗效果不佳[45]。早期纤维支气管镜和肺泡灌洗术对缓解临床表现、肺不张、气道阻塞有明显效果，有反复症状的患者可行连续纤维支气管镜[46]。对于肺炎支原体肺炎患儿形成的闭塞性毛细支气管炎，有研究表明，肺泡灌洗液中T细胞的综合细胞因子分析显示产生IL-17和IFN-γ的T细胞与肺功能相关，提示T细胞亚群的增加可能在肺炎分枝杆菌相关的闭塞性支气管炎的进展中起作用[47]。

综上所述，随着研究的进展，对于MPP发病机制的研究不断有新的突破，也为MPP的诊疗提供了新的依据。随着分子生物学以及基因扩增技术这一相对灵敏，可靠，方便的技术的应用，对肺炎支原体肺炎的患者诊断和管理以及流行病学研究都具有重要意义。但仍需更高的检测方法检测出无症状感染的患儿。该综述也提到了抗菌素耐药性的出现以及新的抗菌药物治疗的有效性等方面的认识。临床上一旦确诊了MPP，就因该不断观察患儿的病情变化，检测相应的指标，达到对疾病早诊断早治疗的目的。对于有并发症或是有可能发展成难治性肺炎支原体肺炎的患儿，及时使用糖皮质激素、免疫球蛋白、甚至纤维支气管镜等治疗方法减少对患儿的伤害。