一氧化氮在卒中后抑郁发病机制中的研究进展

王秀丽，史福平

(1.河北大学附属医院神经内科，河北 保定 071000 2.河北大学临床医学院，河北 保定 071000)

脑卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是指脑卒中发生后出现的以情绪低落、自责问罪、兴趣缺乏、思维迟缓、认知功能减退为主要表现的精神系统疾病，并且是脑卒中后最常见的精神疾病，严重影响幸存者的功能预后、康复反应以及生活质量，大约有三分之一的脑卒中患者身受抑郁的折磨，是一种非常严重的社会公共卫生问题[1]。因此对PSD患者的早期识别和处理非常重要的，但目前关于PSD的发病机制尚未明确，也并无客观的诊断方法。因此，识别脑卒中患者早期的生物标志物，对于PSD患者的预测、诊断以及预后评估具有重要意义。

氧化应激(Oxidative stress,OS)是一种与活性氧(Reactive oxygen species,ROS)活性增加相关的状态，当脑卒中发生后，由于中枢神经系统(Central nervous system,CNS)组织中抗氧化剂的浓度较低，而人脑的某些区域含有大量有利于活性氧产生的金属离子，特别是Fe3+、Cu2+和Zn2+，会造成氧化剂和抗氧化剂的失衡，进而损害大脑的神经元。与此同时，氧化和抗氧化的失衡会产生过量的活性氮(Reactive nitrogen species,RNS)，如一氧化氮(Nitric oxide,NO)等自由基[2]，大脑中自由基与抗自由基失衡，会导致三磷酸腺苷(ATP)的缺失，并启动一系列的细胞反应，包括NO的激活和线粒体的功能障碍，最终造成神经元损伤[3]。大脑海马区神经元对氧化应激反应极其敏感，过量的NO会导致海马细胞凋亡，进而会产生抑郁症状；相反，海马区NO水平降低会产生抗抑郁效应，可见大脑中NO的水平变化情况与PSD的产生有着密切联系。

1 NO的合成及作用

NO是一种可溶性的、能高度扩散的气体，由L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合成酶(Nitric oxide synthase,NOS)的催化作用下产生的，其中NOS包括三种异构体，神经元型一氧化氮合成酶(nNOS)、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)，与多种生理和病理过程有关，兼具神经保护以及神经毒性作用。自从NO首次被确认在血管舒张中发挥重要作用以来，它已被证明可以参与调节许多的生物过程，特别是在中枢神经系统中，少量的NO可通过扩张血管促进大脑循环，进而调节细胞再生、突触可塑性、神经递质释放和激素分泌等一系列功能[4]。相反，在病理情况下，由氧化应激反应产生大量的NO会和体内的超氧阴离子(O2.-)快速发生反应，生成过氧化亚硝酸(ONOO-)，其强氧化性在酸性条件下会产生多种有害物质，导致细胞膜发生脂质过氧化，破坏酶的活性，进而影响大脑的功能[5]。

2 NO与PSD联系

近年来研究表明，NO信号通路调节异常在抑郁症状的发病机制中扮演着重要角色，其中重度抑郁患者血浆中NO水平要明显高于正常人[6]。脑卒中发生后，氧化应激反应会使细胞内iNOS mRNA的表达增加，最终诱导iNOS的大量生成，iNOS被诱导激活后会产生大量的NO，高水平的NO对海马等神经元具有神经毒性作用，最终诱发抑郁症状的产生[7]。相反，高水平的NO也会促进氧化应激反应，二者相互作用共同影响抑郁症状的产生。此外，在中枢神经系统中，nNOS是神经元合成NO的主要催化酶，其作为N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)激活的下游信号分子，在NMDARs介导的钙内流作用下可被激活，进而参与NO的产生、释放、扩散和失活过程，在大脑的许多区域如大脑前额叶皮层、海马、杏仁核、中缝背核、蓝斑和下丘脑非常丰富，与情感性精神障碍疾病密切相关。可见，在脑卒中发生后，NO的水平变化情况与PSD有着密切的联系。

在过去三十年，各种传统抗抑郁药(如氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀、西酞普兰)或心境稳定剂(如锂盐、卡马西平、拉莫三嗪、奥氮平、丙戊酸钠)已被证实能够通过改变NOS的活性进而影响NO的信号转导过程，例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀被发现是一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)米那普仑可以降低血浆NO水平和大脑皮层中NOS的活性[8]。综上，PSD患者较脑梗死非抑郁患者来说其血清或血浆中NO的高水平状态，是影响抑郁症状产生的一个关键因素，那么通过使用NOS抑制剂降低NO的水平可能是未来治疗抑郁症状的一个新思路，此外也可以通过检测NO的水平变化对PSD患者的预后进行评估，进而更好的对PSD患者进行治疗。

3 NO与影响PSD的主要生物标志物之间的联系

大量研究证实，中枢神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(Noradrenaline,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)、脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、一些炎性细胞因子及皮质醇(Cortisol,COR)水平的变化参与PSD的致病机制中，NO与以上的生物标志物存在紧密联系，猜测NO可能通过与上述指标相互作用，最终直接或者间接对PSD的发生发展产生影响，当前已有一些研究验证此观点。

单胺缺乏假说认为，抑郁症状是由于中枢神经系统中5-HT、NE和DA等抑郁依赖性单胺类神经递质失衡或缺乏所致，但是目前来说其具体的信号通路尚未完全明确。大量研究如Eshaghi E等发现，中枢神经系统中5-HT水平的降低被认为与NO水平的升高有关，使用NOS抑制剂能升高中枢神经系统中抑郁依赖性神经递质如5-HT的水平，进而发挥抗抑郁作用[9]。Sherwin E等发现给予5-HT缺乏的应激动物模型使用NOS抑制剂如Nω-l-硝基精氨酸(L-NA)，可缩短动物的静止时间，即表现出了抗抑郁特性，可见使用NOS抑制剂可能干扰5-HT能神经传递，使大脑中5-HT水平升高，进而产生抗抑郁的效果。Ludka FK等的动物研究表明，使用抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀后，可预防海马切片中谷氨酸毒性引起的氧化应激和线粒体功能障碍，通过下调海马内nNOS的表达，降低NO的生成，进而起到神经保护作用，发挥抗抑郁疗效，综上说明NO水平与5-HT水平呈显著负相关[10]。DA在抑郁症的病因学和治疗中也是一个关键的中介，NO对多巴胺转运体有抑制作用，当NO水平升高时会抑制DA的释放，使用NOS抑制剂，会增强DA的释放[11]。由此可见NO、NOS与5-HT、NE、DA之间存在着负相关联系，使用以抑制NO为基础的抗抑郁药，比如NOS抑制剂，可能是未来治疗PSD的首选药物，在今后的研究中应该加以重视。

BDNF是一种被广泛研究的生长因子，在中枢神经系统中起重要作用，对神经元的生存、生长、分化和可塑性有重要影响。此外，BDNF还与许多精神疾病有关，包括抑郁症、精神分裂症、智力障碍以及自闭症等情绪障碍性疾病。既往研究表明，BDNF可以作为一种生物标志物来识别PSD患者。Xu HB等的Meta分析评估了急性期脑卒中患者外周血BDNF水平与PSD发展的相关性，结果显示，在脑卒中早期易于发生PSD的患者血清中BDNF浓度显著降低，说明了在入院时血清中BDNF浓度与随后PSD的发展存在着潜在的关联[12]。然而，BDNF参与PSD发展的确切机制目前尚不清楚。有研究发现，BDNF参与抑郁症状的发病过程可能与高水平的NO导致BDNF分泌下调有关，由NO介导的慢性应激可以使HPA轴持续激活，进而分泌更多的糖皮质激素，而糖皮质激素的升高又可介导BDNF低表达[13]。由此可见脑卒中发生后，BDNF水平的下降可能是氧化应激时NO大量产生的原因之一，那么通过诱导BDNF的高表达，可能是降低NO神经毒性的一个新思路，继而更加有效地评估PSD患者的病情变化。

血清COR是调节机体神经内分泌系统的重要因子，对海马体和杏仁核区域以及前额皮质有强烈的负面效应，PSD患者COR水平要高于正常人[14]；也有研究发现，PSD患者血清中炎性细胞因子如hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6等的水平较正常人高[15]。在氧化应激反应下，炎性细胞因子可以直接刺激HPA轴和间接改变糖皮质激素受体的敏感性而导致COR的过度分泌，进一步下调5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经功能，使5-HT以及NE水平下降。Huang W 等研究发现慢性应激抑郁模型大鼠海马nNOS持续高表达，NO释放明显增多时，可促进HPA轴激活，导致COR高分泌[16]。可见NO的水平与COR的分泌以及炎性细胞因子的产生有着紧密的联系，通过相互的作用诱导抑郁症状的产生，但其具体机制需要进一步研究，进而找到更加有效的靶点，对PSD患者进行有效的诊疗。

4 展 望

有证据表明，抑郁症是可以预防的，预防性干预每年可降低抑郁症总发病率的20%～50%，因此，预防策略可能是有效的，在目前的临床实践中值得更多的关注。但是目前由于对PSD的筛查工具不一致、卒中后产生的语言和认知障碍、与梗塞部位相关的情绪和行为的改变以及医护人员对PSD缺乏了解，PSD的早期识别并没有确切的标准，因此，筛查高危卒中患者发生PSD的客观生物标记物可能是一种新的思路。NO与潜在的PSD生物标志物之间的紧密联系值得我们进一步的探讨，进而帮助临床医师更好的预测和评估PSD的发展趋势。