长春西汀注射液剂稳定性研究

张冉 刘伟超 傅麟勇

摘要：一种常用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状的药物长春西汀，该化合物由匈牙利吉瑞（Gedeon Richter）公司开发并在1978年上市，自从长春西汀注射液在匈牙利上市后，许多国家也取得了仿制的权利，竞相开发上市。本文介绍pH值和抗氧剂对注射液稳定性的影响情况。

关键词：长春西汀注射液PH值  抗氧剂  稳定性

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）13--01

引言

长春西汀是从长春花中提取的一种天然药物，属于吲哚类生物碱，1980年由匈牙利Gedeon Richter大药厂开发成功。自从长春西汀注射液在匈牙利上市后，许多国家也取得了仿制的权利，竞相开发上市。我国于2002年5月24日批准郑州红惠制药有限公司（现更名为河南润弘制药股份有限公司）的长春西汀注射液上市，商品名为润坦®，但由于长春西汀几乎不溶于水，通过酸碱调节可溶解在水中，但形成的溶液不稳定，因此通过调节溶液的ph值和加入抗氧剂，所制得的注射液质量稳定性较好。

1、仪器与试剂

1.1、仪器安捷伦1260高效液相色谱仪、UV检测器、紫外可见分光光度计Carry 60（安捷伦）、S400-K型PH计（梅特勒-托利多）

1.2、试剂 长春西汀（瑞士Linnea SA公司）、维生素C（东北制药集团）、焦亚硫酸钠、枸橼酸（湖南尔康制药有限公司）、山梨醇（南宁化学制药公司）。

2、方法与结果

2.1、pH值对长春西汀注射液稳定性的研究

2.2.1、pH对长春西汀注射液稳定性的影响

取注射用水约20ml，加入酒石酸250mg搅拌溶解，再加入长春西汀125mg搅拌至完全溶解，然后加入适量NaHCO3调节pH值至2.5、3.0、3.3、3.5、3.7、4.0和4.5左右，定容至25ml（配液过程保持溶液充氮），0.45μm滤膜过滤，按每支2ml灌裝，封口，121℃热压灭菌15分钟。

观察现象：配液过程中当调节溶液pH为4.5时，主药析出;调节pH为2.5、3.0、3.3、3.5、3.7和4.0时，溶液呈无色澄明;经121℃热压灭菌15分钟后，pH2.5、3.0、3.3、3.5、3.7溶液呈无色澄明，pH4.0溶液出现少许析出。

2.1.2、针对长春西汀溶液pH值达到4.0时经热压灭菌会导致主药析出的现象，做了以下试验：

①取注射用水约20ml，加入酒石酸250mg搅拌溶解，再加入长春西汀125mg搅拌至完全溶解，然后加入适量NaHCO3调节pH值至4.0，定容至25ml（配液过程保持溶液充氮）;上述溶液中分别加入②8%山梨醇和③1%苯甲醇后0.45μm滤膜过滤，按每支2ml灌装，封口，121℃热压灭菌15分钟。

观察现象：灭菌前3个处方的溶液皆呈无色澄明;热压灭菌后，不加入山梨醇和苯甲醇的溶液①以及仅加入山梨醇的溶液②皆出现少许析出，加入苯甲醇的溶液③经热压灭菌后仍保持澄明状态。

处方中苯甲醇的存在对长春西汀溶液的物理稳定性有帮助，使制剂增加经热压灭菌的物理稳定性。

综上，根据原研制剂质量标准中对制剂pH的规定及试验考察结果，确定本制剂制备过程中将pH调节为3.5;依操作可行性，将pH调节范围确定为3.3-3.7。

2.2、抗氧剂对长春西汀溶液稳定性的影响

根据文献报道（1）、制剂的pH值和长春西汀性质选择维生素C和焦亚硫酸钠作为抗氧剂配伍使用。维生素C和焦亚硫酸钠为常用抗氧剂，维生素C常规添加量为0.01～0.1%（2），焦亚硫酸钠常规添加量为0.1～0.2%（3），故在此范围内进行抗氧剂的筛选。

量取约处方量80%的注射用水，加入处方量酒石酸搅拌溶解后，加入山梨醇、苯甲醇搅拌溶解，加入处方量长春西汀搅拌至完全溶解，然后缓缓加入碳酸氢钠调节pH值至3.50左右，再依次加入维生素C和焦亚硫酸钠搅拌溶解，补入注射用水至全量（配液过程保持溶液充氮），0.45μm滤膜过滤，按每支2ml灌装，充氮，封口。121℃热压灭菌15分钟，取样检测，重点考察性状、pH值与有关物质。

维生素C和焦亚硫酸钠在长春西汀注射液中作为复合抗氧剂以提高长春西汀的溶液稳定性，维生素C用量的增加未明显改善长春西汀稳定性作用，且当维生素C在注射剂中浓度增加时维生素C的相关杂质相应增加;

比较了加入0.05%维生素C的基础上再加入不同用量焦亚硫酸钠对制剂稳定性的影响，结果显示在实验设计的焦亚硫酸钠用量范围内，制剂的有关物质无明显差别。

分别测定含有不同焦亚硫酸钠的长春西汀注射液在经过完整制剂过程（配液及灭菌）后其制剂中焦亚硫酸钠和维生素C的含量，结果见下表。

由上表可知，制剂过程会引起焦亚硫酸钠含量降低，对维生素C的含量影响较小。根据上述不同抗氧剂含量对制剂质量的影响结果，结合测定的不同储存期的两批次原研制剂的焦亚硫酸钠的含量，经综合考虑，确定处方中添加0.05%维生素C和0.10%的焦亚硫酸钠。

3、讨论

通过实验可知，将pH值调至3.5时，长春西汀较为稳定。

长春西汀在水中极易被氧化，需要加入抗氧剂，根据文献焦亚硫酸钠与维生素C联合使用效果较好，根据实验结果可知，当处方中添加0.05%维生素C和0.10%的焦亚硫酸钠，制得的制剂稳定性较好。

参考文献：

[1]长春西汀注射液（开文通）说明书。匈牙利吉瑞大药厂

[2]国家食品药品监督管理总局审评中心辅料数据库

[3]药剂学（第8版）。人民卫生出版社。PP133