中医药对EGFR突变非小细胞肺癌靶向治疗的临床研究循证述评

叶轩婷，焦丽静，2，王喆，许玲，3

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤一科，上海 200437；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院临床免疫研究所，上海 200437；3.中国中医药循证医学中心肿瘤疾病项目组，上海 200437

原发性肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，据2020年全球最新癌症统计，肺癌居恶性肿瘤发病率第二位(11.4%)，死亡率居首位，占恶性肿瘤死亡率18.0%[1]，5年生存率仅19%[2]，我国肺癌新发病例约78.7万，死亡病例约63.1万[3]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)存在基因突变接受分子靶向药物治疗已经成为共识[4]。亚洲人群中确诊肺腺癌未经治疗的晚期患者，存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变患者占51.4%，女性突变率61.1%，男性44.0%，从未吸烟者60.7%，突变率随着吸烟包年数增加而下降[5]。EGFR突变人群中，有53.6%为外显子19缺失突变，42.5%为外显子21 L858R突变[6]。既往研究报道，靶向治疗较化疗可提高PFS 5.4个月(10.8个月vs5.4个月，P＜0.001)。然而，在总生存期未见明显获益(30.5个月vs23.6个月，P=0.31)，且靶向治疗常见不良反应有皮疹(71.1%)和转氨酶水平升高(55.3%)等[7]，服用靶向药后大约在11个月左右会出现耐药[8]。目前根据接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)的肺癌EGFR突变患者疾病控制持续时间、肿瘤负荷及临床症状可将靶向治疗进展类型分为三类，分别为局部进展、快速进展和缓慢进展，无进展时间分别为9.2个月、9.3个月和12.9个月(P=0.007)，总生存期分别为23.1个月、17.1个月和39.4个月(P＜0.001)[9]。耐药后60%的患者会出现T790M突变[10]。

因此，避免肺癌靶向治疗耐药、延长疾病进展时间及总生存时间已成为重大课题。笔者从Pubmed、Sinomed中国生物医学文献服务系统、中国知网、维普期刊及万方数据库收录的中医药对非小细胞肺癌靶向治疗影响的临床研究入手(所有检索截至2020年12月27日)，概述并分析中医药对非小细胞肺癌靶向治疗患者的研究近况，以期为中医药对非小细胞肺癌靶向患者治疗疗效提供借鉴及参考。

1 中医对EGFR-TKI靶向治疗患者的认识

对于肺癌EGFR基因突变患者的中医辨证分型尚未明确，存在EGFR基因突变患者以气阴两虚证最多见(43.6%)，其次为气滞血瘀证(23.3%)及气虚痰湿证(15.1%)[11]。而另一项研究示EGFR基因突变患者以寒湿证型最常见(63.16%)，其次为气阴两虚(46.15%)、气滞血瘀(33.33%)[12]。经EGFR-TKI治疗后患者中医证型主要有肺阴亏虚证、气阴两虚证和肺脾气虚证，其中，最常见的是肺阴亏虚证(55.53%)[13]。靶向药物之热毒会导致机体阴液耗损，阴阳失衡，气血失调，逐渐转为肺阴亏虚为主要证型。

2 中医药对非小细胞肺癌靶向治疗的临床应用

中医药联合靶向治疗非小细胞肺癌日渐普遍，中医药治疗给药途径多元，剂型丰富，根据临床常见的给药方法，可大致将中医药分为口服中药汤剂及中成药和静脉滴注中药注射液。

2.1 口服中药的临床应用

临床常见口服中药剂型有汤药和中成药，以汤药较为多见，治疗原则以扶正为主，各医家皆有不同论述。口服中药可有效提高靶向治疗疗效，增加机体免疫功能，提高患者生活质量，减轻靶向药物不良反应，对于体力状态差、老年、复治患者皆可获益。

2.1.1 中药汤剂的临床应用

晚期肺癌患者中医辨证分型尚未完全统一，但以正虚为主的证型已逐渐形成共识，对于具体分型各家学者观点不尽相同。林奕堂[14]将非小细胞肺癌患者辨证为气虚痰湿型(六君子汤合瓜萎半夏汤加减)、阴虚毒热型(沙参麦冬汤合五味消毒饮加减)、气阴两虚型(生脉散合百合固金汤加减)、气滞血瘀型(血府逐瘀汤加减)，予以辨证施治后，可有效提高吉非替尼疾病控制率30.0%(Disease control rate，DCR)。JIAO等[15]将EGFR突变阳性晚期NSCLC患者分为气虚证、阴虚证、气阴两虚证，予中药治疗后能够明显提高DCR(64.32%vs52.66%)，延长中位无进展生存期(Progressionfree survival，PFS，13.5个月vs10.9个月)。Meta分析示中医药可有效提高EGFR-TKI治疗患者1年生存率，降低靶向药物皮肤毒性反应、胃肠道反应、肝功能损害等不良反应发生率[16]。刘迎丽等[17]将患者辨证分为阴虚内热证、气阴两虚证、脾虚痰湿证、阴阳两虚证，中药联合吉非替尼治疗112例患者，结果示吉非替尼联合中医辨证方药可有效提高客观缓解率(Overall response rate，ORR)16.07%，延长总生存期(Overall survival，OS)3.4个月。扶正抗癌方(黄芪30 g，白术15 g，薏苡仁30 g，甘草10 g，丹参30 g等)可延长吉非替尼PFS(12.5个月vs8.4个月)及中位生存期(21.5个月vs18.3%)[18]。经一代TKI靶向治疗后60%患者会出现T790M耐药突变，使用奥西替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI药物可取得良好疗效。然而，中医药对于三代EGFR-TKI治疗患者的应用尚未见临床研究成果，目前对于中医药应用于EGFR-TKI三代药物的影响仍不清楚。

对于体力状态较差或老年EGFR-TKI治疗患者，使用中医药亦可有效增加靶向药物疗效。老年患者由于身体新陈代谢功能低下，免疫功能较低，其预后和不良反应不如一般患者理想，中医理论认为其患病病机不外乎正虚邪实，应扶正与祛邪并举以调节患者阴阳气血。以清热解毒、缓急止痛为治则的半枝芩莲汤(黄芩、陈皮、重楼、浙贝母、莪术、薏苡仁、清半夏、厚朴、半枝莲、甘草)联合吉非替尼治疗KPS评分大于50分的NSCLC老年患者，可有效提高ORR 21.43%，改善患者躯体、角色、社会、情绪等功能，调节T细胞亚群，提高机体免疫功能[19]。陈四明等[20]认为中晚期肺腺癌患者的主要病机是正气虚损，邪毒瘀滞于肺，以益气养阴、清热解毒为主的益肺败毒汤(白参10 g，生黄芪30 g，灵芝30 g，沙参12 g，百合15 g，生地黄12 g，浙贝母10 g，桔梗10 g，丹参15 g，臭牡丹30 g，石见穿30 g，白花蛇舌草30 g，瓜萎10 g，甘草6 g)治疗KPS评分大于50分的肺腺癌患者，可提高ORR 21.88%及DCR 25%，并能降低血肿瘤标志物水平。

经放化疗治疗后的复治患者，予补肺定喘、扶正解毒的补肺定喘方(黄芪30 g，桑白皮15 g，款冬花30 g，白花蛇舌草30 g，白英15 g，龙葵15 g，西洋参10 g，紫灵芝15 g，百合15 g，白果10 g，紫草15 g，土茯苓15 g)，可延长吉非替尼复治患者一年生存率10.8%[21]。大于60岁的老年Ⅲa～Ⅳ期NSCLC患者在吉非替尼基础上联合中药麦门冬汤合百合固金汤治疗，能有效延长PFS 7周，延长OS 10周[22]。

靶向药物常见副反应有皮肤黏膜反应、腹泻、肝毒性、口腔炎、间质性肺炎等[23]，影响患者生活质量，可能造成药物减量或中断治疗，严重者可致死。痤疮皮疹发生率高达66.2%～89.1%，皮肤干燥瘙痒发生率7.7%～54%，甲沟炎发病率4%～56.8%，口腔黏膜炎发生率为13%～72.1%，毛发变化在治疗前3个月发生率＜10%，但连续使用EGFR-TKI药物后的6个月后发生率增加80%[24]。EGFR-TKI靶向药物的不良反应常规西医治疗效果欠佳，中医药可有效减轻靶向药物不良反应。EGFR-TKI相关皮疹的中医证型可分为风热证、湿热证、血热证、胃热证、热盛伤阴证、血虚证、肾虚证、阴虚证、气阴虚证、脾肾阳虚证，其中，以风热证、湿热证、血热证三种证型最为多见[25]。周俭等[26]认为痤疮多由风热外阻肌肤所致，以益气养阴、祛风解毒消疹之扶正消疹方(白参须10 g、天冬15 g、麦冬15 g等)可有效降低吉非替尼31.7%的皮疹发生率。傅大治[27]认为晚期肺癌患者久病体虚、正气不足，以大补元气、健脾养胃之人参二苓汤(生晒参9 g、猪苓30 g、茯苓30 g等)联合厄洛替尼治疗，治疗组Ⅲ～Ⅳ级不良反应(皮疹、腹泻、神疲乏力、食欲减退)发生例较对照组少，有效减轻TKIs副反应严重程度。项琼等[28]提出痰湿内聚是肺癌的重要病机之一，患者体内痰瘀毒结贯穿于肺癌的整个发病过程，治拟益气除痰、解毒散结，自拟益气除痰方(西洋参、党参、茯苓等)有效减轻吉非替尼腹泻(62.5%vs87.5%)及皮疹发生率(45.0%vs75.0%)。

近年，现代医学逐渐重视“以人为本”，生活质量评估已成为肿瘤患者临床疗效重要评价指标之一。晚期肺癌患者常见不适症状有乏力、咳嗽、疼痛等，以清肺养阴，生津润燥为主要治则，方选沙参麦冬汤(沙参30 g、麦冬30 g、玉竹15 g等)能有效改善Ⅳ期EGFR-TKI治疗患者中医证候积分(8.7±1.81vs11.5±1.55)[29]。以益气养阴并用，可有效提高中医证候积分总有效率(78.9%vs38.1%)，症状改善以咳嗽、气急、胸闷、神疲乏力、食欲不振、口干咽燥等较为明显，可有效改善KPS评分(提高稳定率89.5%vs57.1%)[30]。扶正兼祛邪，以益气扶正、清热散结为治则的扶正抗癌颗粒剂可有效改善患者角色功能、疼痛、腹泻症状[31]。

2.1.2 中成药的临床应用

随着医疗科技技术水平发达，中成药制剂在临床应用十分普遍，通过规范化、标准化药物剂量与浓度，稳定药物作用，较传统水煎药能更方便保存及服用。益气散结之养正消积胶囊(半枝莲、莪术、白花蛇舌草等)可提高EGFR-TKI肺癌患者ORR(68.75%vs35.48%，P＜0.05)和DCR(90.63%vs83.87%，P＜0.05)，改善患者KPS评分，减轻吉非替尼皮肤瘙痒、腹泻、口腔黏膜炎、肝功能异常等不良反应发生(P＜0.05)[32]。薏苡仁提取物康莱特胶囊可降低靶向药物总不良反应发生率24%，降低呕吐、恶心、肝功能损害、食欲不振、皮疹、腹泻等不良反应发生，有效降低不良反应发生率(60.0%vs85.0%)[33-34]。补肾益气的贞芪扶正胶囊(黄芪、女贞子)可提高60～85岁晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗患者KPS评分有效率(71.7%vs50.0%)[35]，改善患者生活质量。

2.2 中药注射液的临床应用

中药静脉制剂在临床应用广泛，晚期肺癌患者使用中药静脉制剂可有效提高靶向治疗疗效，改善患者生活质量，调节机体免疫功能。活血化瘀、清热解毒之消癌平注射液可有效提高DCR 12.19%(P＜0.05)[36]。以薏苡仁为主要成分的康莱特注射液可提高埃克替尼ORR(60.47%vs34.88%)及DCR(88.37%vs69.77%)，增加KPS评分改善率(58.14%vs34.88%)；增加厄洛替尼ORR(56.0%vs40.0%)，提高KPS评分总有效率(84.0%vs60.0%)[37-38]。清热解毒之复方苦参注射液可提高吉非替尼治疗90天后疾病控制率和症状改善率，但未见明显差异(P＞0.05)[39]。

3 述评

本综述系统检索2010～2020年期间中医药对非小细胞肺癌靶向治疗影响的临床研究。从检索结果看出，中医药对于肺癌靶向治疗研究热点主要在疗效评价和减轻副反应方面，我们选择证据级别较高的临床研究进行梳理。从研究对象来看，多数研究选择非小细胞肺癌Ⅲ～Ⅳ期患者，以中老年人为主。治疗方法中，干预措施为靶向治疗基础上结合中药治疗，中医药给药剂型以口服为多，部分研究以颗粒剂、中成药及中药静脉制剂形式，靶向药物均为一代EGFR-TKI抑制剂，包含吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，其中，以吉非替尼最为多见。从观察指标来看，疗效评价指标多选择疾病控制率和客观缓解率，部分观察中位无进展生存期及总生存期；不良反应中最常见的为皮疹、腹泻及消化道反应。生活质量评价标准以KPS评分及中医证候积分为最多，少数用QLQ-C30、QLQ-LC43。

对于非小细胞肺癌靶向治疗患者中医临床证候分型尚未统一，相关研究较少，多数研究辨证以气虚、阴虚为主，治疗原则以扶正为主，祛邪为辅，多见益气固本及养阴润燥之法。从临床研究纳入标准来看，对于患者体质情况要求较低，多数研究以KPS评分大于等于50、60分为标准，研究纳入人群中存在体力状况较差患者，不能维持正常生活工作，对于治疗效果可能有所影响。

综上所述，中医药治疗方法多种，可有效提高非小细胞肺癌靶向治疗疗效，减轻靶向药物不良反应，提高患者生活质量。纵观目前研究，对于非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗患者中医证候分型、治则治法尚未形成统一，对于远期疗效总生存期的获益尚未见明显优势，中医药如何影响EGFR-TKI靶向药物耐药机制尚不明确，基于效应的机制研究值得且需要进一步深入开展研究。对于EGFR罕见突变位点、T790M(+)以及ALK融合基因突变患者，使用阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼、克唑替尼或阿来替尼等靶向药物能否结合中医药获益尚不清楚。目前新药研究流程及评价标准也并不完全适用于中医药研究，期望未来能完善中医药临床科研的研究方法，建立中医药疗效评价标准，为新一代靶向药物的中医药临床应用提供循证依据。