老年维持性血液透析肌少症患者药物治疗的研究进展

王明君 胡大军

目前老龄化已成为全世界日益突出的公共卫生问题，老年性综合征问题也是如此，肌少症（sarcopenia）就是其典型。一项国外研究预测，世界上肌少症的患者数量在2050年将达到5亿[1-2]。肌少症现定义为增龄性全身肌肉质量减少和/或肌肉力量下降或肌肉生理功能的减退[3]。其发生除了与年龄相关，还与运动量下降、营养摄入减少、激素变化、氧化应激及运动神经元的退化等因素相关[3-4]。该病会使患者吞咽功能障碍及机体功能失调，甚至大大增加患者跌倒、骨折、致残乃至死亡的风险[5]，一定程度上降低老年人的生活质量，同时也加重了家庭和社会负担。近年来老年透析患者越来越多[6]。而维持血透的患者由于慢性消耗、微炎症状态、透析及饮食较差等原因又会使得肌少症的患病率大大增加，其预后及生活质量较单纯肌少症患者更差。因此，对该病的早期诊断及后期的干预治疗就显得极为重要，目前肌少症的治疗无特效药，但药物治疗是继运动锻炼和蛋白质补充之后的最有效措施。目前临床上试用的药物有维生素D、激素类、血管紧张素转换酶抑制剂、肌酸、胃泌素、通过抗炎机制发挥作用的药物及其他药物（碳酸氢盐、瘦素、瘦蛋白、他汀类、血管扩张剂、肌肉生成素抑制剂、益生菌制剂），叶酸由于其特殊的生理机制，可能对老年维持血透患者的治疗有积极意义。

1 维生素D

维生素D是一种类固醇类激素，最早以其在钙和磷代谢中的作用而闻名。后来随着研究的深入，发现低浓度的维生素D与骨骼外疾病也有相关性。维生素D缺乏的现象本身会随着年龄的增加而加重，而老年维持性血透患者由于年龄因素、营养摄入少、缺乏运动、长期透析丢失或继发性甲旁亢等因素，更容易发生维生素D的缺乏。且由之而来的低骨密度、肌肉功能及力量的降低会使患者增加骨折、跌倒风险，直接或间接影响生活质量。许多实验表明，肌纤维膜上有很多维生素D受体（VDR），维生素D可通过该受体促进肌肉细胞的增殖、分化及肌肉的收缩[7-8]。因此，通过补充维生素D来增强肌肉的质量及力量、增加活动强度、改善平衡状态，可减少老年人突发跌倒的概率。国际最新指南建议，所有老年肌少症患者都应进行血清25（OH）D水平的检测，同时给予足够剂量的维生素D补充，使得治疗后的血清25（OH）D水平大于100 nmol/L[9]，血清25（OH）D的水平范围在75～110 nmol/L时，对维护骨和肌肉的健康益处最大。《中国老年患者营养支持治疗专家共识-肌肉减少症的营养支持》建议将补充维生素D纳入辅助治疗，剂量至少为700～1 000 IU/d，以减少跌倒和骨折的发生[10]，由于维生素D需经肝、肾活化，肝、肾功能障碍的患者应以个体化剂量补充维生素D。提升血清25（OH）D所需的水平与个体基础的血清25（OH）D水平、日常饮食、日照情况和种族等因素有关，且老年性维持性血液透析患者由于年龄、透析或继发性甲旁亢等因素，长期处于低维生素D状态，更需依据患者情况制定个体化补充方案。此外，维生素D的补充，还要考虑老年人长期服药的依从性。

2 激素类药物

2.1 睾酮（testosterone，T）

性类固醇激素影响骨骼肌的生长与维持。循环睾酮（T）水平随着年龄增长而降低，且会影响肌肉质量、力量及功能的维持，目前60岁以上男性中有25%～30%的人血清T水平降低。T现已被广泛用于预防与衰老和慢性疾病有关的肌肉萎缩[11]，低剂量的T即可以增加肌量并减少脂肪含量[12]，高剂量的T除了增加肌量，还可以增加肌力。相关研究显示，接受T治疗的男性中，腿部及胸部抗按压能力及爬楼梯能力都有相应改善[13]。T不仅会增加男性肌力，对女性的肌强度也有积极作用。重要的是，T对骨密度和骨强度有积极影响，这使得T在临床上成为一种有吸引力的治疗方法，因为肌肉减少症和骨质疏松症在老年人中很常见，且往往同时发生[14-15]。然而T与男性良性前列腺增生、前列腺癌、女性男性化及心血管事件风险增加有关，对于老年维持性血液透析的患者来说，其本身的血管条件较差，且可能伴随高血压、糖尿病等基础疾病，故对于患有肌少症的老年维持性血透患者来说应谨慎使用该药，同时仍需对如何有效监控及应对其副作用做进一步的研究。

2.2 生长激素（growth hormone，GH）和胰岛素生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）

生长激素/胰岛素样生长因子-1（GH/IGF-1）随着年龄增长而下降。研究提示骨骼肌质量与GH和IGF-1呈显著正相关[16]。GH通过促进肌肉卫星细胞增殖分化及蛋白质的合成来促进肌肉生长，且可经IGF-1的介导来改善线粒体功能、诱导增加肌肉氧化酶及抗疲劳[17]。但有些研究也表明GH非但不会改善肌少症症状，而且还会出现多种明显不良反应，如腕管综合征、关节疼痛、糖尿病、体液潴留及软组织水肿等，因此，对于维持性血液透析的老年患者来说，使用该药需在综合评估病情后谨慎使用。IGF-1主要由肝脏合成（75%）并分泌到血液中，其合成和分泌主要由GH控制。最近研究表明，IGF-1参与增加肌肉质量和强度，减少退化，抑制由毒素损伤引起的长时间和过度的炎症过程，增加卫星细胞的增殖潜能。Chakravathy等[18]的研究表明局部使用IGF-1可增强肌肉功能，该结果为IGF-1治疗无法接受运动训练的老年人肌少症提供了可能性，比如维持性血液透析患者等。

2.3 雌激素类制剂

由于寿命的延长，女性预计将有1/3的生命处于绝经后状态，绝经后女性可能会出现与肌少症相关的身体残疾和独立性丧失，这降低了生活质量，并带来巨大的经济成本。相关证据表明，雌激素治疗可以通过抗炎、抗氧化、调控骨骼肌细胞糖脂代谢、影响骨骼肌细胞雌激素受体表达，增加肌肉强度及肌力。但雌激素补充疗法可能会增加女性中风、乳腺癌、下肢静脉血栓及心脏病发生的风险，且风险高于患者获益，故暂不建议用于肌少症患者。

3 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）作为长期以来心血管疾病的一线用药，对于心脏和肾脏血管的保护有重要的作用。研究表明，ACEIs可以直接对抗肌肉量的减少，且该作用与降压不相关，另相关研究表明，ACEIs可通过增强血管内皮细胞功能、改善代谢功能、抗炎作用及促使微血管再生等来改善骨骼肌血流，从而达到改善肌肉功能的效果。一些大型流行病学队列研究还发现，ACEIs还可以直接影响IGF-1的水平[19]。对于肌少症伴有心脑肾疾病或高血压且长期使用ACEIs的老年患者来说，延缓肌肉减少的效果可成为额外的治疗收获，但是以单独对抗肌肉减少而单用ACEIs类药物的方法，目前仍需大样本的前瞻性研究。老年维持性血液透析患者肾功能较差，较多患者可能存在高钾、血肌酐升高及肾动脉狭窄等情况，临床上需谨慎使用该药，同时需观察副作用并对副作用做出及时反应。

4 肌酸

肌酸是一种含氮有机酸，约有98%在骨骼肌中储存和利用。近年来相关研究均提示抗阻力运动结合肌酸的补充对老年人肌肉质量和肌力的提高有积极作用[20]。相较于小肌肉，其主要作用于大肌肉。但是其大剂量的使用可引起水钠潴留及可能引发间质性肾炎，因此不适用于肾功能不全的患者。

5 胃泌素

胃泌素是一种产自胃底，具有多种生理功能的脑肠肽，可通过增加下丘脑释放氧化氮促进摄食和生长激素的分泌，启动摄食、增进食欲、增加营养吸收、促进骨骼肌合成及脂肪形成，故常作为一种候选的肌少症治疗方法。但目前其相关的研究较少，应用于临床肌少症特别是维持性血透合并肌少症的老年患者，仍需进一步的试验探讨其作用机制、治疗效果、用法用量及相关副作用。

6 通过抗炎机制发挥作用的药物

维持性血液透析患者长期处在一种慢性微炎症状态中，且衰老本身伴随着慢性低度炎症，慢性升高的全身细胞因子和肌肉炎症信号与肌肉蛋白质平衡紊乱、肌肉干细胞功能障碍、凋亡、氧化应激、收缩和线粒体功能相关，同时炎症也可能影响非肌肉细胞（成纤维细胞、内皮细胞等）。因此，全身细胞因子和肌肉炎症信号可能是肌萎缩的有吸引力的治疗靶点。非甾体类抗炎药（NSAIDs）主要是通过阻断环氧合酶（COX）的活性，从而抑制前列腺素的生物合成和炎症过程。相关研究提示，非甾体抗炎药可能会延迟肌肉减少症的发作并减慢肌肉丧失的进程[21]。尽管肌肉功能整体改善，但由于不良反应和相关风险，NSAIDs在这些个体中的治疗价值值得怀疑。这些益处是否可以在没有合并症的老年患者中实现尚待确定。目前，对许多炎症和疾病条件下慢性升高的细胞因子的药物疗法的开发已经取得了相当大的进展。其治疗策略以特定的细胞因子，其受体或下游细胞内信号转导轴为靶向。然而许多与细胞因子相关的信号通路在如下方面确立了作用：肌生成[22]、新陈代谢[23]、肌肉生长和重塑[24]，长期抑制可能会对骨骼肌的质量和功能产生负面影响。此外，阻断受体和下游细胞内信号传递事件也可能干扰其他细胞因子或非炎性途径，以限制其治疗潜力。

7 其他

7.1 交感神经β2受体激动剂

克伦特罗（Clenbutero1）是一种β2肾上腺素受体激动剂，临床上经常用来治疗慢性阻塞性肺疾病。20年代90世纪初被发现其有明显的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，于是其被畜牧业作为瘦肉精使用。Espindolol是一种吲哚洛尔S-对映体，能增加高龄动物的肌量，同时减少脂肪量。Ⅱ期的临床研究提示可以增加肌量、握力和降低脂肪量[25]。

7.2 碳酸氢盐

Ceglial等[26]的研究表明，碳酸氢盐可以减少氮排出，因此可能有利于肌肉蛋白质合成。Kittiskulnam等[27]的研究表明，补充碳酸氢盐达到血清水平约24 mEq/L可能与透析前CKD患者更好的肌肉质量保存有关，且这可能与血浆肌生成抑制素水平降低部分相关。但是碱性疗法对肌肉力量、肾功能及其他营养参数的影响可能需要更长的研究时间，临床上应用于维持性血透合并肌少症的老年患者仍需进一步研究。

7.3 肌肉生长抑制素抗体（myostatin）

肌肉生长抑制素也称为生长分化因子8（GDF-8），属于转化生长因子β蛋自家族，可抑制肌肉分化和生长。LY2495655（LY）是一种人源化的单克隆抗体，能结合并中和肌肉生长抑制素的活性，一项为期36周的第2阶段研究提示LY增加了瘦体重，可能改善肌肉力量的功能指标，在降低老年弱者跌倒风险或身体依赖性有一定潜在能力[28]，为改善以肌肉萎缩为特征的老年维持性血液透析患者提供了可能性。

7.4 瘦素（leptin）

瘦素是一种由脂肪组织分泌的脂肪因子，可下调脂肪组织的体积、促进骨骼肌肌蛋白的合成。其作用机制与MuRF1、FOX、MAFbx等一些肌肉萎缩基因的失活相关，也涉及肌肉生长抑制素减少和过氧化物酶体增殖物激活受体G辅助激活因子1a增多。目前瘦素干预肌肉减少主要集中于动物模型。

7.5 维生素E

产生肌少症的机制复杂多样，氧化应激就是其中之一。维生素E作为人体脂溶性维生素之一，其本身具有很显著的抗氧化作用，因而有成为肌少症新型治疗药物的可能，但目前对于肌少症和维生素E的相关研究较少，对于维持性血液透析的老年患者，应用该药时其剂量及可能产生的副作用仍需继续相关试验研究来探讨。

7.6 其他常用心血管药物

除了ACEIs类药物之外，他汀类、银杏叶提取物及血管扩张剂等药物，对延缓肌肉减少也有潜在的可能。但该类药物目前缺乏临床研究证据，仍需进一步研究。

7.7 益生菌

人体肠道内的肠道菌群与免疫、促炎与抗炎因子平衡等相关，肠道菌群可以抑制炎症因子及炎症细胞，提高抗氧化活性，从而提高免疫内稳态、增加机体健康状态和延缓衰老，抑制慢性炎症[29]。随着人年龄的增长，饮食结构发生变化，免疫功能出现衰退，且维持性血液透析患者体内微炎症状态的出现，均会导致肠道菌群发生相应改变。通过补充益生菌等方式来维持肠道菌群的稳态，或许能成为另一个老年维持性血液透析合并肌少症患者的可靠方法。

7.8 叶酸（folic acid）

叶酸是一种水溶性的B族维生素，在细胞代谢活动中起着重要作用，例如在DNA和RNA合成，以及体内核苷酸和氨基酸生物合成的一碳代谢中充当辅助因子。饮食中缺乏叶酸可以致叶酸缺乏并导致一些健康问题，包括大细胞性贫血、血浆同型半胱氨酸升高、心血管疾病、先天缺陷、致癌作用、肌肉无力和行走困难。Hwang等[30]的研究证明，叶酸通过Akt信号通路促进骨骼肌发育。然而肌少症的治疗除了需要关注肌肉质量的改变，还需要致力于肌力的恢复及功能的恢复。Isoyama等[31]证明，肌肉力量的丧失与衰老，蛋白质能量浪费（PEW），缺乏体育活动，发炎和死亡率的关系要比低肌肉质量更为强烈，这表明力量下降会产生更大的影响。Romero等[32]的研究表明叶酸摄入可改善老年人分级握力和足底屈肌运动中的骨骼肌血流量，对于患有晚期CKD且接受透析的患者，可在准确的叶酸状况评估后通过药理补充叶酸。由此可见，叶酸的补充可能也是未来治疗肌少症可能的有效方法之一。

肌少症的发生与年龄相关，在人口结构老龄化的今天，肌少症越来越成为一个全球性的公共卫生问题，维持性血液透析作为消耗性恶病质，内环境紊乱，更增加了肌少症的患病率。因此，在维持性血透患者中识别早期肌少症并尽早予以干预，对患者的预后和生活质量可以产生有益的影响。目前运动疗法仍然是肌少症的主要干预手段，但可能由于相关主观因素，患者运动的持续性不能保障，营养疗法也可能因为补充量不足或患者配合度低而中断，导致治疗效果不佳。在肌少症的药物治疗中，维生素D对于老年人，特别是维生素D缺乏患者有明显治疗效果。睾酮、生长激素能增加肌肉质量及力量，但是有一定的副作用。ACEI、维生素E、胃泌素、碳酸氢盐等治疗方法对肌少症效果及副作用不明，缺乏深入研究，而雌激素、肌酸因其明显的副作用而不推荐用于老年维持性血液透析合并肌少症患者。细胞因子抑制剂、NSAIDs、瘦素、β2受体激动剂、肌肉生长抑制素抗体有一定的发展潜力。肠道菌群失调与衰老相关慢性疾病相关，维持肠道菌群稳定，或许能为老年维持性血液透析合并肌少症患者的治疗提供新思路。叶酸可促进骨骼肌发育，提升肌力，可能成为未来治疗肌少症的有效方法之一。目前暂无特定有效的药物来治疗肌少症，且老年及维持性血液透析的条件更增加其治疗难度。全球老龄化及老年性维持性血液透析患者人数逐渐增加的局势使得大家必须继续深入相关药物治疗的研究，从而更好地指导临床。