外周铁代谢在不宁腿综合征临床诊疗和机制研究中的进展

潘柳青 王甜甜

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）主要表现有感觉不适、静坐不能、睡眠期周期性肢体腿动增加和觉醒状态的增强[1]。目前相关的研究主要集中在大脑铁缺乏、包括多巴胺能系统在内的神经递质调控失调和遗传因素等方面，其中大脑铁缺乏被认为是关键的发病机制，受环境因素和基因遗传的共同影响[1-3]。本文拟RLS患者外周铁代谢的情况方面的研究进展进行简要综述。

1 外周铁代谢在不宁腿综合征临床诊疗实践中的作用

RLS的症状往往受复杂的环境因素和遗传背景影响，约有50%的患者表现为家族遗传，有些患者在其他继发因素的作用下起病，例如铁缺乏、怀孕、慢性肾病、心血管疾病、广泛性焦虑、服用抗抑郁药等[4]。经过系统评价，研究认为只有缺铁和肾脏疾病能够明确增加RLS发病率[5]。在缺铁性贫血患者中，有临床意义的RLS的发生率高达23.9%，是普通人群的9倍[6]；相应的，有30%的不宁腿综合征患者铁蛋白值低于50 μg/L，10%患者铁蛋白值低于20 μg/L[7]。外周铁缺乏是目前公认的导致RLS发生的独立风险因素。

临床治疗RLS主要以药物控制为主，常用药物有多巴胺能药物、α2δ配体药物和阿片类药物，这些药物均为对症治疗。在药物治疗的过程中，多巴胺能药物可导致症状恶化[8]、不良反应降低医从性[9]、患者接受长期治疗的获益不足/有限等问题增加了长期有效控制RLS症状的难度。随着对RLS病理机制更深入的认识，脑缺铁是众所周知的导致RLS发生的生物学改变，现有的治疗指南推荐常规检测外周铁代谢水平，当外周铁水平降低时进行补铁治疗[8]。2019年发表的一项系统评价结果显示，补铁治疗可以缓解RLS患者的不适感和症状严重性[10]，同时，越来越多的证据支持恰当的铁替代治疗可以降低上述对症治疗药物的使用，从而降低长期用药导致并发症的风险[11]。目前治疗RLS的观点正在改变，以前的指南更重视药物的对症治疗，仅建议对铁水平低的患者进行补铁治疗[8]；近期有学者提出在RLS初始治疗和维持治疗期间均应该重视铁的替代治疗，只要铁蛋白水平＜300 μg/L或转铁蛋白饱和度＜45%均推荐这一疗法，铁的替代治疗应该作为RLS的首要选择[11-12]。因此，临床诊疗中需对患者铁代谢情况进行常规检测，并据此制定或调整药物治疗方案。

RLS中铁的代谢异常表现为脑缺铁和外周铁代谢异常。脑缺铁的评估主要集中在临床研究中，并未作为日常诊疗中常规检查项目。不同于脑缺铁的评估，在临床诊疗中要对RLS患者常规进行外周铁状态的检查，包括血清铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁离子、血清转铁蛋白、血红蛋白，为了排除炎症状态对铁蛋白的影响，时还要测定C反应蛋白和血沉[11]。因为血清铁离子和转铁蛋白饱和度受昼夜节律和食物的影响，所以检测外周铁代谢的情况需要采集患者早晨空腹状态下的血样。当铁代谢异常时，需要排除导致这一情况的生理或疾病状态，对原发疾病进行积极治疗[11]。

综上所述，在不宁腿综合征的治疗中补铁已经形成了普遍共识且引起了更大关注，补铁的作用不仅表现为纠正患者外周低铁状态，而且可以减轻不宁腿综合征的症状，减少对症治疗药物的剂量，有益于症状的长期控制。尽管如此，目前临床发现在一部分RLS患者中，即便外周铁代谢指标正常，大脑仍存在缺铁的情况[13]，即目前对外周铁水平的筛查不能反映所有患者大脑铁缺乏的情况；同时，研究发现对于血红蛋白水平低的RLS患者静脉补铁不能缓解症状[14]，因此，有关不宁腿综合征中铁的替代治疗效果，在不同患者中表现不同，还需要进一步的观察和研究。

2 外周铁代谢与不宁腿综合征的相关性研究

如前所述，外周铁缺乏是目前公认的导致不宁腿综合征发生的独立风险因素。不宁腿综合征患者主要表现为夜间入睡或静息状态下腿部难以言状的不适感，对睡眠质量、情绪状态等生活质量均有显著的影响[15]；同时有80%以上的不宁腿综合征患者PLMS指数增高[16]。本节将分别针对不宁腿综合征患者的外周铁代谢情况、其主/客观症状表现与铁代谢的关系进行总结。

2.1 不宁腿综合征患者外周铁代谢情况的研究

与健康人相比，除两项文献[17-18]研究提示RLS患者铁蛋白水平较低外，大多数研究结果提示RLS患者血清铁蛋白水平没有明显降低[19-23]，文献[19-20]报道这一发现在年轻人、中重度患者中的结果也一致。同时，文献[19-20，23]报道RLS患者的外周其他铁代谢指标，包括铁离子、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体和转铁蛋白饱和度等，也与健康人没有显著差异。进一步说明，目前临床测定的外周铁代谢指标可能不是RLS患者较好的标志物，或者不宁腿综合征患者外周铁代谢的异常表现为其他指标或代谢途径，值得进一步探索。有趣的是，在帕金森患者中，合并RLS的患者血清中铁离子和转铁蛋白较未合并RLS的患者降低[24]，说明在特定条件下，RLS患者外周铁代谢的表现可能不同，也提示RLS患者外周铁代谢的情况可能由多种途径介导，不同生理状况会对这一过程产生不同的影响。

鉴于上述研究发现，Chenini等[21-22]探索了另一种铁代谢指标——铁调素与RLS的关系，研究发现RLS患者血清铁调素水平和铁调素/铁蛋白比值高于健康人，铁调素水平越高则患者年龄越大、发病年龄越晚、日间嗜睡得分越低并伴有RLS家族史。他们认为，与铁蛋白水平相比，铁调素可能是RLS较好的生物标志物，具有更重要的临床意义和研究价值，值得进一步关注。

2.2 外周铁代谢与不宁腿综合征症状表现之间的关系

在临床诊疗中，不宁腿综合征的主观感觉症状表现主要包括疾病严重程度、睡眠质量、日间嗜睡、情绪状态和生活质量等，其中疾病严重程度受临床关注度最高的，通过主观量表评估完成。针对不宁腿综合征的客观指标评价，主要是通过多导睡眠监测记录其睡眠状态下的生理指标、睡眠结构、睡眠效率和腿动情况等，其中睡眠期周期性腿动是临床重点关注的指标。有关外周铁代谢与RLS症状表现间关系的研究，主要集中在疾病严重程度、周期性腿动两个方面。

目前有关铁蛋白与RLS严重程度之间的相关性研究结果前后不一致，尚存在争议。部分研究结果提示RLS的严重程度与铁蛋白水平呈负相关[7，17，25]；也有研究报道在RLS症状严重患者中铁蛋白水平低于轻中度患者[18]；此外，多项研究均提示铁蛋白水平与RLS严重程度无关[22，26]。众所周知，临床中包括炎症在内的多种因素均可以影响铁蛋白水平，在没有对患者的生理状态、炎症指标进行校正时，要谨慎的解读铁蛋白对RLS的影响情况，因此笔者认为，这一点是造成目前研究结果不一致的主要原因；此外，也有学者认为不同研究间样本量偏小[26]，铁蛋白与RLS严重程度间可能呈非线性关系[3]，也是造成研究结果不一致的潜在因素。

目前尚不能确定睡眠期周期性腿动与外周铁代谢之间的关系，不同研究结果间差异较大。在儿童中进行的两项研究发现，在铁蛋白水平低于50 μg的RLS患者中PLMS指数较高（其中一项研究中未达到统计学意义），当对铁蛋白与PLMS指数进行相关性分析时，研究结果分别提示二者无关或呈负相关（未达到统计学意义）；意外的是，血清铁离子与PLMS指数呈明显的负相关[27]。多个对成人的研究提示，铁蛋白水平与PLMS指数无关。值得说明的是，在进行性别分层后，PLMS指数在男性中与铁蛋白相关，在女性中无关，作者认为铁蛋白仅在PLMS指数较低时与之相关[25]。日前Chenini等[21]发表的报道表明，铁蛋白和铁调素均与周期性腿动有关，但是相关性较弱。

综上所述，目前大部分研究结果提示临床常规检测的外周铁代谢指标与RLS的发生无关，还需要进一步探索铁代谢的其他指标，其中铁调素作为调控铁代谢的关键因子与RLS的发生相关，值得进一步研究。在有关外周铁代谢指标与不宁腿综合征主观感觉症状和客观运动指标间相关关系的临床研究中，探索最多的是铁蛋白，但是不同研究结果相差较大，可能与研究设计、样本量、统计方法有关，也侧面说明铁蛋白可能不能较好反映RLS的临床情况，需要寻找其他更适合的指标。因此，目前的研究提示临床常规检测的铁代谢指标不能较好反映不宁腿综合征的情况，未来还需要进一步发掘铁代谢通路中与不宁腿综合征更相关的指标。

3 不宁腿综合征中外周铁代谢与脑缺铁之间的研究

3.1 脑缺铁是不宁腿综合征关键的发病机制

Ferré等[1]总结了不宁腿综合征中不同症状表现所涉及的病理机制。他们认为，遗传和环境因素导致的脑缺铁是不宁腿综合征中主要的初始病理机制，基础研究和临床证据表明使大脑铁水平恢复正常可以逆转RLS的症状。脑缺铁引起低腺苷能状态，进一步导致了高谷氨酸能和高多巴胺能状态，这些变化导致皮质-纹状体-下丘脑-皮层环路的失调，最终引起睡眠期周期性腿动和静坐不能。在中枢神经系统发育过程中遗传因素决定了上述通路失调的易感性，使患者易发生脑缺铁而引起睡眠期周期性腿动和静坐不能。低腺苷能状态可使觉醒系统（包括网状活化系统中的谷氨酸能成分）的上升不受控制，从而导致高觉醒状态[1]。因此，脑缺铁在RLS的发病机制中发挥关键作用，研究外周铁缺乏与脑缺铁之间的关系，可以阐述环境因素如何影响大脑铁代谢，进一步揭示不宁腿综合征的发病机制。

3.2 临床研究提示铁的转运机制失调

有关RLS患者大脑铁代谢的研究主要集中在大脑尸检、影像学和脑脊液研究中，其中大脑尸检研究主要包括黑质、脉络丛内皮细胞、硬膜和脑微血管，研究结果均支持不宁腿综合征患者存在脑缺铁[2]。在外周铁水平正常时，大脑缺铁（特别是黑质）已经被证明是RLS患者中普遍存在的情况[28]。血清铁蛋白和脑脊液中铁蛋白具有相关性，但是血清中的转铁蛋白、铁离子和脑脊液中的转铁蛋白、铁离子无关，表明血清铁蛋白水平可以反映脑脊液中的铁蛋白[29]。PD合并RLS患者脑脊液中转铁蛋白升高，铁离子、铁蛋白减少；血清铁离子、转铁蛋白水平下降[24]。这些研究表明外周铁代谢与中枢脑缺铁之间可能有一定关系。

尽管与健康人相比，原发性RLS患者外周铁代谢指标无明显差异，但是早在2005年Mizuno等[23]就发现RLS患者脑脊液中铁离子和铁蛋白的水平较低，而转铁蛋白水平较高；但是血清中的铁离子、铁蛋白和转铁蛋白与健康人无差别。值得一提的是，Mizuno等[23]发现在健康人和RLS患者中血清与脑脊液铁蛋白之间均呈正相关，但是RLS患者的回归线斜率较低，说明原发性RLS患者铁从外周向中枢神经系统转运的功能障碍导致大脑铁浓度的降低。迄今为止，越来越多的学者认为RLS可能与全身铁的储存关系不大，更倾向于与铁的转运机制失调有关。

4 展望

现阶段临床诊疗对补铁治疗的作用更加关注，补铁治疗不仅可以改善外周缺铁症状，而且可以改善疾病症状减少对症治疗药物剂量，进而有益于患者症状的长期控制，但是临床发现补铁治疗对部分患者改善症状不明显，不同铁剂的效果存在差异，仍需进一步探索；临床研究中有关现有外周铁代谢指标与不宁腿综合征的相关性主要集中在铁蛋白，研究结果仍存在较大争议，提示铁蛋白可能不是较好地反映不宁腿综合征情况的指标，未来有待于发现更加有效的反映不宁腿综合征情况的其他外周铁代谢指标。总而言之，目前学界对不宁腿综合征外周铁代谢的情况尚无定论，仍需进一步探索。