特发性震颤非运动症状的相关病理学研究进展

李宏宇 林雨洁 王 凯 王 钰 刘 红△

1）长治医学院附属和平医院，山西 长治 046000 2）天津医科大学总医院，天津 300052

特发性震颤（essential tremor，ET）又称原发性震颤，是成人最常见的运动障碍性疾病。ET的患病率为0.35%～4%，随着年龄的增长而增加［1］。特发性震颤具有明显的家族遗传倾向。传统的观念认为ET是一种单一症状的良性运动障碍性疾病，无特异性病理学改变。近年的研究提示小脑-丘脑-皮质环路可能参与ET的发病［2］。有学者认为ET可能为一种神经系统退行性或变性疾病。ET最典型的临床特征表现为4～12 Hz的运动性震颤或姿势性震颤，以双侧上肢和手更显著，也可累及头部、下颌、声音等，部分患者下肢、面部、舌也可受累，除典型的震颤外，ET亦可出现非运动症状（non-motor symptoms，NMS），表现为认知障碍、感觉障碍、神经精神障碍、睡眠障碍及自主神经功能障碍等［3］。一些证据表明部分NMS可能早于震颤的发生，并随着疾病进展逐渐加重，对患者生活质量造成不良影响［4］。然而这些非运动症状常为人们所忽视，深入研究特发性震颤的非运动症状对提高患者的生活质量具有重要的现实和社会意义。研究提示这些非运动症状可能与疾病的进展导致大脑区域（基底节、皮层）受累有关［5］，故本文对ET各类非运动症状的病理研究进展进行系统综述。

1 小脑-丘脑-额叶通路与认知功能障碍

近年来越来越多的证据表明ET常合并认知障碍，而且可能与小脑紊乱有关［6］。ET认知障碍主要表现在视觉空间能力、执行障碍和延迟回忆障碍等方面［7-8］。BOUGEA等［9］研究发现，与PD患者相比，ET患者有更多的视觉空间缺陷。ET中的这些认知缺陷可能不是静态的，而且进展速度似乎比正常老年人更快［10］。此外，ET特别是晚发型ET患者似乎有更多的轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆风险。在NEDICES中，对3组65岁以上的老年受试者进行了唯一的纵向认知评估（运动前ET组、流行ET组和对照组），结果表明ET的细微认知功能障碍可能先于运动症状，而且认知功能的下降速度似乎较年龄匹配的对照组更快。SENGUL等［14］通过扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）首次检测大脑皮质及灰质微结构变化与5个不同认知域之间的关系，研究显示前额叶皮质区、边缘和边缘旁结构、基底节和白质束的显微结构改变与ET患者认知功能的特定领域相关，不同大脑区域支配不同认知域［11-12］。震颤病程和病情严重程度是影响认知状态和脑结构改变的重要因素，其中注意力和语言是受影响最大的认知领域。ET认知功能障碍的机制仍不清楚，目前的研究认为小脑的受累可以解释ET认知功能障碍的一部分，但并不能解释ET中出现的MCI和痴呆的全部，ET认知障碍被归因于：（1）小脑-丘脑-前额叶背外侧网络的缺陷；（2）小脑认知情感综合征（CCAS）［13］。ET合并认知功能障碍的机制有待深入研究。

2 小脑-丘脑-皮质-旁边缘系统通路与精神神经症状

2.1抑郁和焦虑ET常伴神经精神症状，尤其是抑郁和焦虑，患病率高于对照组［14］。中重度抑郁或焦虑症状在ET患者中的患病率分别为5.4%～48.4%和14.0%～71.1%。抑郁和焦虑会降低ET患者的生活质量和服药依从性。在小脑认知情感综合征的研究中，焦虑和抑郁等情感障碍与小脑有关［15］，小脑-丘脑-皮质通路连接到旁边缘系统和前额皮质区，其中杏仁核对处理情绪至关重要，且与边缘系统的其他部分有密切联系，对ET的神经病理学有重要影响，可能解释ET抑郁和焦虑的潜在机制［16-17］。SENGUL等［18］采用贝克抑郁量表（BDI）和贝克焦虑量表（BAI）评估了62例ET患者的抑郁和焦虑症状，通过DTI评估大脑微观结构变化，结果表明ET情感障碍与潜在大脑变化有关，杏仁核及海马与边缘系统的其他部分存在密切联系，在情绪形成和调节过程中发挥重要作用，而左侧杏仁核变化与更严重的抑郁症状有关。一项关于ET相关神经精神障碍的横断面研究表明，连接基底节区（BG）和小脑的边缘系统中多个节点的功能障碍可能会导致运动障碍患者出现神经精神症状［18-19］。ET作为一种异质性疾病，不同的非运动症状可能涉及不同的病理过程，这取决于发病年龄以及震颤的类型和位置。近期一项对中国ET患者抑郁和焦虑症状的较大样本研究［20］表明，女性、中线震颤（累及颈部、面部、声音）和较高的功能障碍评分是焦虑和抑郁的危险因素，后两个因素也是抑郁的决定因素。目前研究多表明焦虑和抑郁与震颤严重程度无关［21］，支持精神障碍可能不是对震颤的继发性精神反应，而且可能是疾病过程本身的主要特征。

2.2冷漠冷漠也是特发性震颤的非运动症状之一，常表现为缺乏动机，伴目标导向的认知、行为和情感参与减少［22］。人类活动动机的正常维持依赖于连接内侧和外侧前额叶皮层与边缘系统的皮层下结构的完整性。研究显示冷漠、抑郁和焦虑是中脑边缘多巴胺能损害相关的低多巴胺能综合征的一部分，多巴胺D3受体主要分布于中脑边缘系统，临床上非麦角D2/D3激动剂可能对治疗冷漠有效［23］。在另一项关于特发性震颤的研究中，有学者对79例ET患者进行了冷漠评估，并与20例肌张力障碍患者、39例帕金森病患者和80例对照组进行了比较，发现ET、肌张力障碍和PD患者的冷漠评定量表得分均高于对照组，进一步按有无抑郁症状分层分析表明，冷漠的特征与抑郁症状无关，可能与ET患者额叶功能障碍相关，提示额叶功能障碍可能与冷漠相关。

2.3人格特征人格特征是指将每个人区分开来的相对持久的思想、意识和行为模式，而大多数运动障碍性疾病本质是神经精神障碍，患者经常表现出一定的个性特征，因此可以推测运动障碍性疾病出现的精神症状可能是运动前期谱系的一个组成部分［24］。纽约的几项研究使用三维人格问卷调查了ET患者的人格特征，该问卷评估了3个人格领域：伤害回避（HA）、寻求新奇和对奖励的依赖。一项评估了60例ET患者和35例对照者，病例的HA评分高于对照组，进一步分析HA亚项评分显示，与对照组相比，病例组HA1（预见性焦虑和悲观）和HA4（疲倦和虚弱）的升高最为显著。德国和奥地利的研究人员利用卡特尔的16PF人格问卷，将20例ET患者与17例对照组进行了比较，研究显示前者更容易产生社会担忧、自责、怀疑和谨慎。考虑到研究的横截面设计，很难确定观察到的人格特质是发病前的个性，还是对ET震颤的心理反应，人格特征的病理学基础有待进一步研究。

3 感觉障碍

3.1耳蜗前庭系统与高频感音神经性听力障碍大量听力障碍量表研究已经证明ET患者存在听力障碍。听力学测试是检测听力损失的金标准，YILMAZ等［25］对非抑郁ET患者和对照组进行了SISI、音调衰减和耳声发射测试，研究表明ET患者的感觉神经性听力损失患病率更高，存在高频感音神经性听力障碍。BALABAN等［26］通过听力学测试来验证ET患者的听觉-前庭系统，结果同样证明听力障碍是由于耳蜗而不是听性脑干通路病理造成的，高频敏感的受体位于耳蜗底部附近，耳蜗病理与毛细胞丢失相关，这可能是连接蛋白突变的结果。另有研究表明连接蛋白突变也与耳蜗后听觉中枢有关。考虑到小脑的神经病理及其与下丘和腹侧丘脑（MGB）的联系，可认为中枢听觉通路受损是ET听力障碍的原因之一［27］，所以，在ET听力损害的基础上，需要研究从脑干到皮层的听觉通路的完整性，以增加对ET听力损害的全面认识。

3.2嗅球与嗅觉障碍小脑是主要的运动控制器官，还与各种认知、情感和行为功能，以及嗅觉功能相关［28］。动物和功能MRI研究提示，许多小脑病变患者存在嗅觉功能障碍，提示小脑在嗅觉系统中发挥作用［29-30］。在首个关于ET嗅觉功能的横断面研究中，最终震颤为主的PD患者UPSIT表现明显差于ET患者，而ET患者则正常，提示嗅觉可能有助于区分ET和震颤为主的PD。然而LOUIS等［31］进行了相关研究显示ET患者存在轻微嗅觉障碍，UPSIT评分与震颤的严重程度无关。最近ERMAN等［32］首次通过MRI研究ET患者嗅球体积（OBV）和嗅束长度（OTL），结果显示ET组和对照组OBV之间无显著差异，但ET组OTL值低于对照组。所以，关于ET合并嗅觉功能障碍的研究仍存在争议。

4 脑干蓝斑路易小体与睡眠行为障碍（RBD）

睡眠障碍经常出现在运动障碍中，因为其有着相似的病理生理机制和大脑结构的损害。快速眼动（REM）睡眠行为障碍与α-突触核蛋白病有关，并可作为该病的早期标志［33］。路易小体是突触核蛋白病的病理标志，近年来对ET的尸检研究揭示了脑干路易小体较对照脑更常见，特别是在蓝斑，蓝斑被认为在睡眠调节中起积极作用［34］。关于RBD在ET患者中很少见，ADLER等［35］研究显示，ET患者和对照组的RBD患病率相似。BUGALHO等［36］最新应用多导睡眠图（PSG）客观评估ET患者与α-突触核病患者的RBD的特征，结果表明在ET患者合并静止性震颤中RBD睡眠发生率很高，且PSG数据与帕金森病患者相似，表明合并静止性震颤的ET患者与α-突触核病之间存在联系。BARBOSA等［37］研究显示RBD在ET中很常见，它的存在与自主神经紊乱症状有关。最近SALSONE等［38］研究表明有RBD的ET患者神经认知功能、自主神经紊乱更差，伴RBD的ET患者可能是ET的一个亚组，也可能是α-突触核病的前驱转化症状。

5 脑干与自主神经功能紊乱

近年来，关于ET患者是否合并自主神经功能障碍一直存在争议。一项使用自主神经症状量表（SCOPA-AUT）测试对ET、PD患者和对照组进行的研究中，ET组较对照组中检测到了常见的自主神经功能障碍，特别是在心血管和泌尿生殖系统部分。然而，另一项采用同样方法的研究中，PD组患者SCOPA-AUT总分显著高于对照组，而ET组与对照组的SCOPA-AUT总分比较差异无统计学意义，这可能是研究中使用SCOPE-AUT测试的局限性造成的。HABIPOGLU等［39］通过交感神经皮肤反应（SSR）和R-R间期变异（RRIV）试验更客观地评估了ET患者自主神经功能，结果表明ET患者存在交感神经功能障碍，而无副交感功能障碍，这种情况可能是由ET患者的脑干病变引起的。

6 展望

近年来，特发性震颤的非运动症状受到越来越多的临床医师和相关研究者的关注。它被视为一个更复杂和多维的实体，对患者的生活质量存在更多的影响，所以，不仅要关注患者的运动功能障碍，更要注重患者NMS的诊治。近年来人们对这些非运动症状有了更多的认识，但对非运动症状与运动症状之间的关系和发生机制的研究结果不尽相同，随着检测技术的完善和医学的进步，可以利用更先进的技术、更统一的标准对特发性震颤的非运动症状进行更广泛、更全面的研究，从而为特发性震颤发病机制的研究提供新的思路，也能为临床早期识别、优化治疗方案提供理论依据，这对提高患者的生活质量、减轻患者及其家属和社会的负担具有重要的现实意义和社会意义。