中药单体治疗哮喘的作用与机制研究进展

陈淑珍

(厦门医学院，福建 厦门 361023)

哮喘是一种高发病率的慢性气道炎性疾病，由多种类型免疫炎性细胞和气道平滑肌细胞等结构性细胞共同介导，通常在变应原或其他因素的诱发下发病。据2020年《全球哮喘防治创议》推算，全世界哮喘发病人数超过3亿，其中中国有4 000万人以上患有哮喘。由于空气质量下降和肥胖人数增多等因素，患者数量还在持续增长中，哮喘已成为亟待解决的全球公共卫生隐患之一[1-2]。

哮喘异质性高，临床表现多样，主要有喘息、气促、胸闷、可逆气流受限等症状，常伴有气道高反应性、气道炎症浸润和气道结构重塑[1]。历年来，中西方医学对哮喘的致病机制及治疗均进行了大量细致的研究和尝试，取得了不错的进展。本文对目前哮喘的中西医病因机制及治疗研究进行简要回顾，重点综述具有多靶点综合协调作用的中药单体对哮喘的治疗作用及机制，以期为中药哮喘治疗研究提供新思路。

1 西医对哮喘致病机制的研究及治疗

1.1 西医对哮喘致病机制的认识和研究

由于发病机制非常复杂，因此尽管哮喘的研究在过去的30年中取得了重大进展，但发病机理仍不完全清楚。当前，哮喘发病假说主要包括：(1)遗传性——哮喘具有明显的家族聚集性，多个基因多态性与哮喘显著相关；(2)气道慢性炎症——气道慢性炎症是哮喘最典型的病理表现，其特征是气道中出现以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润，炎症因子大量分泌以及对气道上皮细胞的损伤;(3)气道神经调节——人类气道及肺组织高表达β受体，β受体激活可引发平滑肌痉挛，导致支气管收缩，并伴有血管通透性增加，诱发哮喘；(4)变态反应学说——哮喘属于一种免疫变态反应，辅助性T细胞1(helper T cells, Th1)和Th2细胞分化不平衡，导致以Th2型免疫反应为主。研究表明，Th2型细胞因子，尤其是IL-4，IL-5和IL-13，可调节哮喘的发作[3-4]。

1.2 西医对哮喘的治疗策略

目前，西医临床上用于治疗哮喘的药物主要包括糖皮质激素、β受体激动剂、白三烯受体拮抗剂以及肥大细胞稳定剂等。虽然上述药物药效迅速，能快速缓解哮喘症状，舒张气道，控制炎症，但仍存在一定弊端，首先长期用药将使部分患者出现激素抵抗或产生耐药性，而且长期糖皮质激素治疗将导致机体出现免疫力下降、代谢紊乱、骨质疏松等副作用[5]。2020年3月，美国FDA将儿童哮喘常用药孟鲁司特钠的严重精神相关不良反应警告加黑框升级。因此，在选择哮喘治疗药物前需充分权衡利弊。

2 中医对哮喘致病机制的研究及治疗

2.1 中医对哮喘致病机制的认识和研究

哮喘在中医称之为“哮病”，《内经》称之为“喘呼”“喘喝”；中医认为，哮喘首要病因为痰，脏腑失调，津液不化，凝聚成痰，“痰瘀伏肺”，继而引发哮喘。当机体外邪入侵、饮食不当、疲劳困倦、情志失衡时可引发风盛痰阻、痰阻气道、气道挛急、肺失宣降、肺气上逆，诱发痰鸣喘息[6-7]。

2.2 中医对哮喘的治疗策略

中药治疗因其全方位的、多通路的综合调理特点，具有长期可靠的疗效，毒副作用小，在治疗哮喘等慢性疾病方面具有很大的优势。痰是哮喘发病过程中贯穿始终的病因，因此治疗上，发作期治以化痰祛痰，稳定期治以补养肾虚，兼以祛除宿痰。当前已有不少如小青龙汤、三拗汤、射干麻黄汤等中药复方汤剂和中成药(如玉屏风颗粒、百令胶囊、黄龙止咳颗粒等)应用于哮喘临床治疗[1,8]。临床分析显示，在哮喘缓解期给予中药复方治疗，疗效显著优于西药和未治疗对象，能明显改善患者症状，提高生存质量[9]。

综上所述，中西医在哮喘治疗上都取得了一定成绩，更多的药物开发及治疗靶点挖掘仍是今后研究重点。中药治疗具有其独特的优越性，但其药物治疗靶点的寻找仍需要更深入的研究。目前复方中药制剂的治疗机制常受到药物相互作用的影响，因此深入挖掘中药中成分稳定的单体及明确作用机制将有望为哮喘的治疗提供新方法。实验证实，黄芩苷(Baicalin)、姜黄素(Curcumin)、青蒿琥酯(Artesunate)等中药单体具有显著的抗哮喘功效，且通过分子机制研究，发现这些中药单体能同时作用于多条信号通路，表现出多靶点、多途径、综合治疗的作用，以下对这些中药单体的哮喘治疗作用机制进行总结，为哮喘治疗药物的进一步研发提供参考。

3 中药单体治疗哮喘的作用机制

3.1 黄芩苷

黄芩苷取自多年生草本植物黄芩的根部，是一种黄酮类化合物，作为黄芩主要活性成分之一，具有抑炎杀菌、解热镇痛、镇静降压等功效。以往研究表明，口服黄芩苷可能通过抑制磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase 4,PDE4)、核转录因子-κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)或CC趋化因子受体7(CCR7)和CCL19/CCL21减轻卵蛋白(ovalbumin,OVA)诱发的小鼠哮喘症状，降低支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中的炎性细胞浸润，显著改善哮喘小鼠肺功能[10-11]。

Xu等报道黄芩苷通过抑制血清IgE和BALF中IL-17A及IL-6分泌、STAT3 表达，上调BALF中IL-10和Foxp3表达，恢复Th17/Treg的平衡，显著减轻OVA+ LPS诱导的哮喘小鼠中肺和气道组织的炎症反应及黏液分泌，对哮喘具有保护作用[12]。

在OVA致喘的大鼠模型中，韩超等研究发现黄芩苷可改善哮喘大鼠气道重塑，减轻气道炎症，其机制可能与黄芩苷降低转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGFβ1)影响细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)通路传导，调控高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)/ Toll样受体4 (Toll like receptor4,TLR4)通路，抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)的磷酸化有关[13-15]。

3.2 姜黄素

姜黄素取自姜黄、郁金等姜黄属植物根茎，是一种多酚类物质，毒副作用小，具有抑炎、抗氧化、护肝、镇痛、抗癌等作用，对哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等呼吸道疾病具有一定的防治作用。在OVA引喘的大鼠模型中，姜黄素可通过抑制哮喘大鼠肺ERK1/2 通路激活而减轻气道慢性炎症和结构重塑[16]。杨能力等报道姜黄素能降低哮喘大鼠肺部TGFβ1表达，抑制其气道平滑肌细胞增殖[17]。姜黄素还可削弱基质金属蛋白酶-9(matrix metallo protein-9,MMP-9)表达，上调组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP-1)表达而显著降低哮喘大鼠气道炎症和呼气阻力，减轻气道重塑[18]。尹正海等证实姜黄素能抑制p38MAPK、NF-κB激活，减轻肺组织炎性细胞浸润[19]。刘兴华等则报道姜黄素还可以抑制IL-13/STAT6信号通路进而抑制哮喘大鼠气道炎症，降低气道黏蛋白水平[20]。

屋尘螨也是一种常见的过敏原，李晓鸾等研究发现姜黄素能调节PDE4D基因的甲基化水平，抑制PDE4D表达，缓解屋尘螨引起的小鼠气道炎性细胞浸润，减轻气道结构重塑[21]。

陈彦球等用OVA致敏的幼鼠气道炎症模型模拟儿童过敏性气道炎症进行研究发现，膳食添加姜黄素后，幼鼠挠鼻次数、点头呼吸等症状明显减轻，外周血中嗜酸性粒细胞减少，BALF中Th2细胞相关炎症因子降低，肺组织MAPK磷酸化受抑制[22]。

在OVA致喘的小鼠模型中，姜黄素也有类似的抑制哮喘作用。在作用机制上，可能与阻断NF-κB信号活化[23-25]、调节Treg /Th17分化平衡[26]、调控核因子E2相关因子(nuclear factor E2-related factor, Nrf-2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase, HO-1)氧化途径[27]、抑制Notch1- GATA3信号通路[28]、激活Wnt/β-catenin信号通路[29]等有关。另有研究显示，姜黄素鼻内给药也能通过抑制MAPK/NF-κB通路和MMP-9的表达改善气道炎症、气道阻塞和肺纤维化[30-32]。

3.3 青蒿素与青蒿琥酯

3.3.1 青蒿素

中药黄花蒿古代用于疟疾治疗。上世纪，中国科学家屠呦呦从黄花蒿中成功提取青蒿素，作为抗疟疾药物，成功治疗全球数百万患者。除抗疟活性外，青蒿素及其衍生物还具有抗癌、消炎、调节免疫等作用，对类风湿性关节炎等自身免疫性疾病具有一定疗效。以往研究报道，青蒿素可调节哮喘患者外周血单个核细胞中Th17/Treg的比例，通过改善Th17/Treg免疫失衡而缓解哮喘症状[33]。

双氢青蒿素为青蒿素的一种半合成衍生物，同样具有抗疟和抑制肿瘤活性。Wei等研究表明，对于OVA致敏的小鼠哮喘模型，双氢青蒿素灌胃治疗可通过抑制ERK、p38MAPK的磷酸化和NF-κB激活，显著减少浸润性炎症细胞、Th2细胞因子、OVA特异性IgE水平，还可减弱OVA诱导的肺组织中Muc5ac表达，缓解黏液高分泌[34]。

3.3.2 青蒿琥酯

青蒿琥酯是青蒿素的另一种衍生物，具有抑制脂质过氧化、抗气道炎症、松弛平滑肌、抗增殖促凋亡等作用。与OVA诱导的大鼠哮喘组相比较，青蒿琥酯治疗的大鼠肺组织支气管壁厚度、平滑肌厚度显著下降，炎症细胞浸润较少，外周血和BALF白细胞计数指标均有所改善，气道炎症与气道重塑减轻，可能与青蒿琥酯抑制TGF-β1通路和Wnt/β-catenin通路活性有关[35-37]。

在OVA诱发的小鼠哮喘模型中，王瑞茵等发现青蒿琥酯可通过诱导嗜酸性粒细胞凋亡，从而改善哮喘小鼠炎症状态[38]。Wang等报道青蒿琥酯剂量依赖的减弱气道阻力，还可能经由2型味觉受体(type 2 taste receptor, TAS2R)降低平滑肌细胞的牵引力[39]。Ho等证明青蒿琥酯通过激活Nrf2缓解气道氧化损伤，抑制OVA诱导的细胞总数、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数的增加[40]。Tan等发现青蒿琥酯通过PI3K/Akt/p70(S6K)通路靶向气道平滑肌增生，阻断细胞周期抑制细胞增殖，从而减轻气道重塑[41]。Cheng等研究表明青蒿琥酯阻断IgE诱导的肥大细胞脱颗粒减轻Th2型炎症反应[42]，并用OVA及屋尘螨两种哮喘模型证实青蒿琥酯可以通过抑制PI3K/Akt通路以及下调NF-κB的表达减轻气道炎症[43]。

3.4 其他中药单体

近年来，中药单体在治疗哮喘方面的作用与机制研究取得了许多成果，除上述黄芩苷、姜黄素、青蒿素与青蒿琥酯外，研究发现其他多种中药单体可通过不同途径发挥作用。黄芪多糖、甘草次酸、大黄素、雷公藤内酯醇等可抑制NF-κB通路[44-47]；银杏苦内酯、白藜芦醇、甘草次酸、川芎嗪、大黄素等能调节T细胞亚群平衡[48-50]；人参皂苷、川芎嗪、黄芪多糖等可抑制p38MAPK激活[44,51-52]；黄芪总黄酮、雷公藤甲素、川芎嗪等能调节TGF-β1/Smads通路[53-54]改善哮喘症状。

4 小结

相较于化学合成药，中药具有多靶点、作用温和等优势，适用于需要长期治疗的哮喘等慢性疾病。然而，目前经典方剂及常用的中成药由于有效成分不明确，靶点和机制不清楚限制了进一步的发展应用。中药单体的成分单一明确，抗哮喘疗效显著，因而具有更广阔的应用前景。近年来，中药单体在哮喘治疗上的机制研究已深入到分子基因水平，证实不少中药单体能多途径、全方位、多靶点的改善哮喘症状。后续研究应继续对中药单体进行更广泛挖掘筛选，从基因水平、蛋白水平、细胞水平以及哮喘动物模型，深入研究中药单体的相关药理、毒理作用机制，明确中药单体对哮喘的疗效并进行临床试验研究，加速中药单体治疗哮喘的新药研发及临床应用。