养精胶囊在男性生殖微循环中的作用及机制研究进展*

金亦涵 金保方 孙大林 陆金春

1.东南大学附属中大医院生殖医学科；2.东南大学附属中大医院中西医结合男科（江苏 南京 210009）

微循环是循环系统中最基本的结构和功能单位，良好的微循环是体内各脏器行使正常功能的前提与保障。男性生殖系统微循环被证实在男性性功能障碍（MSD）、男性不育症等疾病中扮演着重要的角色。养精胶囊能通过补肾活血、养精通络等方面改善男性生殖微循环，对MSD和男性不育症等男性生殖系统疾病有良好的疗效。

“肾主生殖”是中医学的基本理论之一，肾气的盛衰对于生殖器官的发育及功能履行至关重要。《医林改错》有言：“元气即虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而淤”，肾气亏虚，血行无力，易淤，加之MSD和男性不育症多病程较长，久病则瘀。因此，肾虚血瘀是MSD和男性不育症的重要病机，大量临床试验也表明益肾活血法对于治疗MSD和男性不育症有良好的疗效。郭补林等[1]用补肾通络方治疗男性迟发性性腺功能减退，患者的勃起功能明显改善。刘建国等[2]研究表明补肾活血方明显提高少弱精子症患者的精子浓度、总数和前向运动精子比例。刘广景等[3]发现补肾活血法能通过改善生精微环境来提高不育患者的精液量、精子浓度、活力等，增强其生育力。养精胶囊是金保方教授自拟的经验方，是补肾活血的代表方，有补肾壮阳、益髓生精、活血祛瘀、行气通络等功效，作为院内制剂已广泛应用于临床，对于改善男性性功能和治疗男性不育症等方面有较好疗效。

一、养精胶囊通过改善生殖微循环提高男性性功能的作用及机制

MSD包括性欲低下、勃起障碍、高潮障碍、射精障碍等方面。我们的前期临床观察表明[4]，养精胶囊能有效激发性欲、改善勃起功能以及缓解早泄。

（一）提高性欲

近年来，生殖系统局部微循环对于男性性功能的重要性逐渐受到关注，包括睾丸微循环和附属性腺微循环等。睾酮（T）可以通过改善血管内皮功能、调节血管舒张以及刺激血管平滑肌细胞增殖等多种途径影响睾丸微循环[5]。性欲唤起与T水平密切相关，T缺乏是造成男性性欲低下最主要的原因。养精胶囊能通过多种途径增加男性体内T的合成和分泌[6-8]，从而提高性欲，改善男性性功能。精囊腺的循环灌注不足也是性欲低下的一个很重要的原因。

（二）改善和维持勃起功能

勃起功能障碍（ED）包括阴茎难以勃起或勃起不充分和阴茎勃起持续时间不足两方面。阴茎勃起本质上是一种神经调控下的血管反应。用养精胶囊处理勃起功能异常的大鼠，大鼠的血清T水平上升，勃起潜伏期缩短，勃起次数增多，进一步组织学实验发现，大鼠阴茎海绵体内血管窦数目回升，海绵窦及阴茎平滑肌量增多，表明养精胶囊可以通过提高阴茎海绵体的血流灌注，改善海绵体局部微循环从而改善勃起功能[9]。

一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）通路是调控阴茎海绵体平滑肌舒张致阴茎勃起的主要信号通路，一氧化氮合酶（NOS）作为其中关键的限速酶，可促进一氧化氮（NO）的生成和释放来影响阴茎动脉的血管平滑肌和海绵体窦平滑肌的松弛过程。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是NOS的一种异构体，ED的发生发展与阴茎海绵体内eNOS的表达受到抑制，从而使NO生成减少有关。CD34是血管内皮标记物，是显示血管内皮细胞间黏附作用的最佳指标。高永金等[10]发现养精胶囊可以提高老年大鼠的阴茎勃起次数和勃起率，缩短勃起潜伏期，延长勃起持续时间，用药后大鼠的海绵体血管明显充血扩张，eNOS表达增强，CD34表达升高，微血管密度上升，证实养精胶囊可通过调节海绵体血管平滑肌舒张、促进阴茎海绵体血管增生来改善阴茎勃起功能。

细胞外信号调节激酶（Erk）是调节eNOS活性的重要因子，有文献报道[11]，只有磷酸化的Erk（P-Erk）能参与调节勃起功能。用养精胶囊灌胃处理老年SD大鼠，大鼠的阴茎海绵体血管管腔明显扩张，海绵体中eNOS的表达显著增强，P-Erk1表达降低[12]，提示养精胶囊可通过Erk1/eNOS/NO/cGMP信号通路，调控eNOS上游Erk1的表达，影响NO的合成和释放，促进阴茎勃起。

（三）改善射精异常

射精障碍分为延迟射精、逆行射精、不射精等。养精胶囊联合小剂量他达拉非可以有效改善功能性不射精患者的射精情况，可能与养精胶囊能够促进精囊腺的分泌功能有关[13]。

我们的前期研究发现，精囊腺的分泌功能和性功能亦有着十分密切的关系[14]。精囊上皮组织周围固有层内有丰富的毛细血管网，动物研究发现，大鼠去势后，精囊的毛细血管血流减慢，血管结构塌陷，上皮组织蜕变萎缩，分泌功能减退[15]，表明精囊腺的分泌功能可通过影响腺体局部的微循环来调控性功能。养精胶囊可以促进精囊上皮细胞的增生，提高主细胞内分泌颗粒的数量和密度分布来增加精囊腺的分泌，增强精囊充盈度，刺激囊壁的神经，收缩平滑肌，从而激发性欲，使阴茎勃起，并引起射精[16]。

性活动是一个复杂连贯的过程，养精胶囊可以通过促进附属性腺的分泌、增强阴茎海绵体和睾丸的血流灌注以及调控T的合成释放，改善局部微循环，对治疗MSD的各个环节均有良好的疗效。

二、养精胶囊通过改善微循环治疗男性不育症的作用及机制

男性不育症的发生率逐年增加，最常见的原因是精子异常，精子活力差、浓度低、精子DNA碎片率（DFI）高等都会导致男性不育症。金保方等[17]用养精胶囊治疗弱精子症患者，治疗后患者的精液量、精子浓度、前向运动精子数量均明显提高。DAZ基因是最常见的无精子基因，张华俊等[18]的临床观察表明，口服养精胶囊后，DAZ缺失的无精子症患者的血清T水平升高，附属性腺分泌增强，其中年纪较轻、睾丸体积较大且血清卵泡刺激素数值不高的患者中，35.7%在治疗后精液常规或睾丸穿刺可发现精子。DFI高可导致不育、流产等，金保方等[19]发现养精胶囊联合锌硒宝治疗可明显降低不育患者的DFI。

关于养精胶囊治疗精子异常的机制，我们的早期研究发现，养精胶囊可促进T的分泌，调节生殖细胞增殖与凋亡等。随着研究的不断深入，养精胶囊改善睾丸微循环从而改善局部微环境促进精子发生的作用逐渐被发现。

（一）增强血管调节因子及其受体的表达

精子在睾丸生精小管内生成，生精小管的高代谢环境需要睾丸充足的血液灌注。血管内皮生长因子（VEGF）是促进血管生成的关键因子，还可以提高血管的通透性，降低外周血管压力，影响血流动力。VEGFA是VEGF家族最有效的血管生成因子，可通过激活VEGFR1（FLT）和VEGFR2（FLK）来诱导血管生成。NO是一种血管舒张因子，可以通过多种途径调节血睾屏障的开放，还能参与调节睾丸微循环小动脉对温度依赖性的舒缩运动，是衡量睾丸局部微循环的重要指标。eNOS作为最常见的NOS之一，对于调节血管张力，维持血管构型以及抑制血管平滑肌细胞的增殖等作用显著。陈兵[20]发现养精胶囊可显著提高睾丸间质（Leydig）细胞中VEGF及其受体FLT的表达。邓伟民[21]研究显示，养精胶囊处理后，睾丸支持（Sertoli）细胞中VEGFA及其受体FLT和FLK的含量明显增加，NO浓度上升，eNOS表达增加，且均存在剂量依赖性。由此可见，养精胶囊能通过增强血管因子及其受体的表达，调节血管通透性，增加微血管密度，促进血管内皮细胞的增殖分化及新生血管的生成，改善睾丸微循环，为精子生成提供更好的微环境。

（二）促进微血管再生及血睾屏障重筑

血管化也是睾丸微环境的重要组成部分，CD34是反映睾丸微血管密度的重要指标。动物研究显示[22]，用养精胶囊处理后，大鼠睾丸生精细胞上皮增厚，Leydig细胞数量增加，管腔内成熟精子数量增加，CD34蛋白染色增强。体外细胞系实验同样发现，养精胶囊能显著增加Leydig细胞系MLTC-1细胞中CD34的表达[23-24]，表明养精胶囊可通过增强微血管再生功能，促进精子生成。

睾丸微循环参与血睾屏障构建，Occludin作为血睾屏障中重要的膜蛋白之一，能影响血睾屏障的通透性。OCLN是紧密连接蛋白，同样参与构成血睾屏障。研究发现，养精胶囊处理后，Sertoli细胞Occludin含量增加[21]，睾丸组织内OCLN的表达也明显升高[22]，表明养精胶囊可通过促进血睾屏障重筑，这可能有利于改善精子发生。

（三）提高T合成与分泌

睾丸微血管的分布和数量随大鼠月龄增加变化显著，这种与年龄相关的变化和雄激素有相似之处[25]。还有研究认为，T可以促进NO的生成和释放，舒张血管平滑肌，扩张血管[26]。我们的前期研究表明，养精胶囊可通过多种途径刺激Leydig细胞合成和分泌T[6-8]。另外，类固醇快速调节蛋白（StAR）可以防止脂质在血管壁附着，减少血管内皮损伤，加快血管内血流速度。养精胶囊能促进Leydig细胞中StAR启动子的活性，上调Leydig细胞中StAR的表达来促进T的合成[8]，这或许也是养精胶囊改善睾丸微循环的机制之一。

三、小结

养精胶囊是利用“肾藏精”的中医理论，秉承“阴成形，阳化气”的理念设计而成的，由淫羊藿、熟地、黄精、紫河车等11味药组成。淫羊藿补肾壮阳、益精养气，熟地补血滋阴、益气填精，两者共为君药；黄精滋肾润肺，益气补脾，紫河车补肾养血、益气养精，沙苑子和黄芪补脾益气、固本生阳，当归活血通络，补血养精，共为臣药；煅牡蛎、荔枝核、水蛭、留行子补肾固精、活血行气，为佐药，多药并用，起补肾活血，养血生精之效。养精胶囊能够通过改善男性生殖系统微循环来促进男性性功能和提高男性生育力已得到临床观察、动物实验和细胞实验多方面的证实，但其改善微循环的机制，除上述研究外，仍有待进一步深入探讨和发现。

关键词：养精胶囊；微循环；性功能障碍；不育，男性

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2021.05.019

中图分类号 R285.1；R698.2；R698.9