中西医治疗伴高尿酸血症脑梗死的研究进展

徐朝辉，赵 卿，白 宇

近年来，随着人们生活水平不断提高及人口老龄化加剧，我国脑卒中发生率以每年8.3%的速度增长[1]。各种脑卒中类型中脑梗死最常见，占70%～80%[2]。脑梗死具有高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率的特点[3]。有研究发现，脑梗死危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒等[4]。其中血糖、血脂异常提示代谢性因素参与脑梗死发病。高尿酸血症是一种临床常见的代谢性疾病，是嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增多，诊断标准是正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[5]。10%～20%的高尿酸血症病人发生痛风，多数无明显症状。有研究发现，血尿酸水平升高可能是心血管病危险因素之一[6]，但高尿酸血症与脑血管疾病特别是脑梗死的关系存在争议。现从中西医临床和基础研究角度综述中西医治疗伴高尿酸血症脑梗死的相关研究进展。

1 高尿酸血症影响急性脑梗死发病及预后

临床研究发现尿酸水平越高，脑梗死发生率越高，高尿酸血症是脑梗死的独立危险因素之一。鹿特丹研究对4 385名受试者进行8.4年随访，发现血尿酸水平处于最高五分位数受试者发生脑梗死的风险是最低五分位数的1.77倍，提示血尿酸水平升高是脑梗死发病的重要危险因素，且进一步研究发现尿酸与脑梗死的关系在血压正常受试者中明显，并推测尿酸升高在脑梗死发病中的影响可能随着伴发高血压，特别是出现肾脏功能改变而被削弱[7]。为了进一步排除其他合并症影响，Tu等[8]选取3 243例无合并症病人随访3年后结果证实了上述观点。Acar等[9]证实了高尿酸水平是动脉粥样硬化性脑梗死的独立危险因素之一。Li等[10]在4个日本社区为期23.1年的随访发现，校正年龄、社区和心血管危险因素后，女性血尿酸水平最高五分位数发生脑梗死的风险是最低五分位数的1.61倍，而男性无明显差异，提示高尿酸水平影响脑梗死发病可能与性别有关，与鹿特丹研究结论相似，高尿酸水平与脑梗死发病的相关性在未使用降压药物病人中更显著。高尿酸血症可能提示脑梗死预后不良。Yang等[11]通过测定710例急性脑梗死病人血尿酸水平，并在随访3个月后进行美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(mRS)评分，结果显示219例(30.8%)病人出现预后不良(mRS评分>2分)，血尿酸水平与预后不良结局的风险呈U形关系，血尿酸>410 μmol/L病人预后结局最差。Mapoure等[12]通过测定480例急性脑梗死病人血尿酸水平并于3个月后随访，Cox比例危险度回归显示，高尿酸血症与死亡率之间存在独立相关性，校正危险比为3.395；按照TOAST分型，其中动脉粥样硬化性脑梗死病人(OR=10.137，P<0.001)和心源性脑梗死病人(OR=2.970，P=0.024)尿酸水平与死亡相关，而与其他类型脑梗死病人无相关性，提示高尿酸血症对动脉粥样硬化性脑梗死病人预后不良影响最大。

有研究认为，尿酸升高对脑梗死病人具有一定的神经保护效应，脑梗死发病时血尿酸水平升高的病人具有良好的神经功能恢复预后[13]，该研究存在诸多局限性，如纳入临床数据中未统一界定尿酸升高水平，对脑梗死不良预后标准不一致，多数研究仅有脑梗死发生时尿酸水平，缺少检测随访期间及预后评估终点的尿酸水平。URICO-ICTUS研究亚组分析发现，尿酸合并阿替普酶治疗急性脑梗死可提高伴有血糖升高病人90 d预后良好率，推测可能与尿酸保护大脑免受葡萄糖相关氧化应激损伤有关[14]，但对全部脑梗死病人来说，给予尿酸治疗未改善预后[15]。因此，尿酸的神经保护作用无可靠证据证实。

2 高尿酸血症促进动脉粥样硬化发生机制

有学者认为，高尿酸血症主要通过促进动脉粥样硬化进而影响急性脑梗死的发生和发展。多项研究发现，血尿酸水平升高是颈动脉粥样硬化斑块发生的独立危险因素，且与不稳定斑块的形成关系密切[16-17]。具体机制包括以下几个方面。

2.1 内皮细胞损伤及平滑肌细胞增殖 动脉粥样硬化的病理机制主要是内皮细胞损伤和脂质沉积，平滑肌细胞异常增殖和迁移是斑块形成的中间环节。有研究表明，内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成血浆一氧化氮(NO)，而血浆NO具有扩张血管及抑制血小板聚集的作用，防止血细胞和内皮细胞粘连保护内皮细胞，因此，一定程度上血浆NO水平可反映内皮细胞功能[18]。Wen等[19]研究发现，血尿酸水平升高刺激内皮细胞，使得eNOS活性下降，合成血浆NO减少，造成内皮细胞损伤。Yu等[20]研究发现，血尿酸水平升高可局部激活氧化应激反应，进一步激活肾素-血管紧张素系统，损伤内皮细胞。陈元椿等[21]研究发现，血尿酸水平升高促进血管内皮细胞自噬，过度激活的自噬损伤血管内皮细胞，引起纤维帽变薄，抑制胶原纤维形成，导致动脉硬化粥样斑块不稳定。另一方面，高尿酸血症促进平滑肌细胞异常增殖。有研究表明，血尿酸水平升高诱导大鼠平滑肌细胞分泌炎性环氧合酶-2(COX-2)，刺激平滑肌细胞异常增殖[22]。刘会等[23]通过实验发现，血尿酸水平升高诱导大鼠平滑肌细胞增殖后赖氨酰氧化酶(LOX)表达上调，LOX进一步上调基质金属蛋白酶-2(MMP-2)表达，从而加速细胞外基质降解，促进动脉粥样硬化发生和发展。血尿酸水平增高通过不同机制损伤血管内皮细胞，刺激平滑肌细胞异常增殖，影响细胞外基质功能，进而促进动脉粥样硬化形成。

Li等[24]通过分析2 860名接受血尿酸测定和颈动脉斑块超声评估的受试者横断面数据，多变量Logistic回归模型评估后发现血尿酸水平与中年人不稳定斑块患病率有关[OR=1.19，95%CI(1.11，1.28)]，且血尿酸水平处于最高四分位数患病率最高，提示高尿酸血症与不稳定斑块有直接关系。刘菲等[25]通过颈动脉超声检测脑梗死病人颈动脉不稳定斑块数量，分析其与血尿酸水平关系，发现血尿酸水平升高导致颈动脉内膜不稳定斑块面积增大。

2.2 促氧化作用及炎症反应 尿酸是一种水溶性抗氧化剂，具有一定的抗细胞凋亡作用，血清其他抗氧化剂如维生素C、维生素E等水平较低时，尿酸转变为促氧化剂，促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)氧化及脂质过氧化反应[26]。急性脑梗死发生时，由于氧化应激反应使血中氧化剂迅速减少，尿酸更易转变为促氧化剂，加重局部氧化应激损伤，导致脑梗死面积扩大。Spiga等[27]发现高尿酸通过促进人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中核转录因子κB(NF-κB)表达诱导全身性炎症反应；同时高尿酸血症导致炎性因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)等升高[28]，炎性因子诱导巨噬细胞，激活中性粒细胞产生大量氧自由基，导致氧自由基聚集、白细胞浸润及炎症产物沉积，进一步损伤血管壁，加重病情。临床研究发现，伴高尿酸血症脑梗死病人脑梗死范围大于正常血尿酸水平脑梗死病人[29]，且进展性脑梗死病人血尿酸水平高于非进展性脑梗死病人[30]，前者炎性因子CRP、白细胞介素8(IL-8)、TNF-α等水平均高于后者[31]，提示高尿酸血症可能通过促氧化及炎症反应进一步加重脑梗死病情。

3 高尿酸血症与其他脑梗死危险因素相互影响

流行病学调查显示，高尿酸血症病人发生高血压、2型糖尿病、肥胖症风险高于非高尿酸血症病人[32-33]。首先，血尿酸水平升高降低血浆硝酸酯生物有效性，同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进而引起血压上升[34]，且高尿酸血症可明显增加高血压病人血小板活化功能，加剧动脉粥样硬化程度[35]。高尿酸血症不仅直接促发高血压，同时增加高血压对人体造成的不良影响。其次，高尿酸血症形成尿酸盐结晶，沉积于胰岛，损伤β细胞，从而影响血糖代谢紊乱[36]，且血尿酸水平升高加重2型糖尿病严重程度，增加血管病变风险，发生脑梗死风险升高[37]。再次，血尿酸水平升高可使LDL-C氧化及脂质过氧化，降低脂蛋白脂酶活性，减少醇分解，使血脂增高，促进或加重高脂血症，而内皮下巨噬细胞摄取LDL-C形成泡沫细胞，导致动脉粥样硬化形成[38-39]。因此，高尿酸血症常与肥胖、高血压、胰岛素抵抗及高脂血症并存，是代谢综合征的一个类型。

4 降低尿酸对急性脑梗死的防治作用

降低尿酸可提高治疗急性脑梗死的疗效，改善预后。Muir等[40]发现，别嘌呤醇治疗伴高尿酸血症急性脑梗死，不仅可降低病人尿酸水平，且治疗6周后病人NIHSS评分较治疗前明显下降，还可降低炎性黏附分子表达，减少氧化应激反应，改善内皮细胞功能。Taheraghdam等[41]发现别嘌醇治疗血尿酸水平升高的急性脑梗死病人3个月后，其预后良好(mRS<2分)率明显高于安慰剂组。合并颈动脉斑块的脑梗死病人，控制尿酸不仅能改善神经功能缺损，还可减小斑块厚度，增强斑块稳定性[42]。控制尿酸水平可预防脑梗死复发。回顾性研究发现，复发性脑梗死病人血尿酸水平高于初发性脑梗死病人[43-44]，亦有前瞻性研究发现尿酸治疗可降低伴发高尿酸血症的脑梗死病人2年后复发率[45]。因此，脑梗死急性期及时给予降低尿酸治疗，以获得理想的临床预后。

5 中医认识

5.1 对伴高尿酸血症急性脑梗死的中医病名认识 脑梗死属中医学“中风”范畴，病机为阴阳失调，气血逆乱，病理因素为风、火、气、痰、瘀。高尿酸血症合并痛风者归属于“痹证”“历节病”范畴；未合并痛风当属于“血浊”范畴。“血浊”最早见于《内经灵枢·逆顺肥瘦》：“刺壮士真骨，坚肉缓节，监监然，此人重则气涩血浊”。现代医家认为“血浊”多为情志不畅，饮食不节、不良生活习惯等因素导致脏腑功能失调，血液化生过程受到影响，血液失于清纯，气机郁滞，血行不畅，发为血浊。因此，血浊为血的基本物质构成或正常循行状态发生异常改变的一种病理状态[46]。血浊形成后，浊阻气机，浊碍血行，气血失调，加重血浊[47]。合并中风的血浊，病机不外乎血浊日久，阴阳气血失调，津液停聚生痰，血行瘀滞，最终导致脑络阻塞不通，发为中风。中风发病后血浊不清，痰瘀夹杂，使病势缠绵难愈[48]。血浊为各种常见病理因素的起始状态，即功能失调阶段，若得不到及时纠正，进一步发展为各种邪实，造成器质性损伤，留滞筋骨发为痛风，阻塞血脉发为中风病。

5.2 对伴高尿酸血症急性脑梗死的中医证型认识 参照《中风病诊断与疗效评定标准》[49]将中风病分为风痰火亢型、风火上扰型、痰热腑实型、风痰瘀阻型、痰湿蒙神型、阴虚风动型、气虚血瘀型。根据现代人饮食习惯，恣食肥甘的不良生活方式，现代医家认为中风病多为本虚标实，本虚为脾肾亏虚，血液推行无力，标实为痰瘀阻滞，痰瘀阻行血脉，浊邪内阻，脑络不通，脏腑阴阳气机失调。血浊的病理性质与中风病类似。现代医家王新陆《脑血辨证》提出，血浊的产生为脾肾亏虚是根本，痰瘀是发病之标[50]。大量临床实践证实，伴高尿酸症脑梗死病人痰瘀证型占比较高。李淑云[51]将102例急性脑梗死病人按中医辨证分为风痰瘀阻21例，痰热腑实20例，气虚血瘀28例，肝阳上亢18例，阴虚风动15例，比较各证型高尿酸血症检出率，结果发现气虚血瘀型和风痰瘀血型高尿酸血症检出率分别为39.2%和38.1%，明显高于对照组，提示伴高尿酸血症急性脑梗死病人多以“气虚”“痰”“瘀”为主要证型。童建兵等[52]将80例急性脑梗死病人分为血瘀证、痰浊证、气虚证、风证、火热证及阴虚阳亢证6种类型，结果发现血瘀型病人血尿酸水平为(366.42±72.36)μmol/L，痰浊型为(350.96±67.47)μmol/L，明显高于其他证型。上述研究证实合并中风血浊与痰瘀实邪之间存在互生互化、密不可分的联系。

5.3 中医药治疗 中风中经络治疗多以平肝息风、祛瘀化痰为主；中脏腑闭证治以豁痰开窍、通腑泄热，脱证急应回阳固脱；恢复期及后遗症期应标本兼顾，治标以平肝息风、祛瘀化痰，顾本以滋养肝肾、益气养血为主[53]。伴高尿酸血症急性脑梗死即中风合并血浊的治疗，多数医家以健脾化浊、祛瘀化痰为根本治法。邱清[54]将伴高尿酸血症急性脑梗死之风痰瘀阻证病人随机分为中药组与对照组，中药组采用健脾化痰利浊方加基础治疗，该方基本组方为车前子、天麻、法半夏、胆南星、丹参、陈皮、枳实、竹茹、茯苓、甘草、苍术、白术、川芎、土茯苓、萆薢、川牛膝、桑枝、桑寄生、泽泻，对照组采用基础治疗加别嘌醇片，结果显示治疗4周后中药组尿酸降低程度高于对照组，同时中药组NIHSS评分下降程度较对照组显著。李雅慧等[55]研究采用王新陆教授化浊行血汤治疗血浊型中风恢复期病人，基本组方为虎杖、路路通、荷叶、决明子、酒大黄、丹参、焦山楂、何首乌、赤芍、制水蛭、黄芪、桃仁、川芎、桂枝、甘草、炒白术，治疗1个月后，中医证候积分减少30%以上为有效，结果显示中药组有效率高于常规治疗组。由此可见，伴高尿酸血症急性脑梗死病人采用健脾化浊、祛瘀化痰方法予以中药治疗，较单纯西药降尿酸而言，不仅尿酸控制水平理想，并且从整体上改善病人证候，减轻神经功能损伤。

有学者借助现代药理学研究手段，进一步证实健脾化浊、祛瘀化痰中药的降尿酸作用。如虎杖中虎杖苷通过抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)活性及抑制尿酸转运蛋白的表达，减少血尿酸合成，达到降低血尿酸目的[56]；丹参中丹酚酸A，其结构中邻二酚与XOD活性位点发生羟化反应或静电引力，抑制XOD活性，阻止嘌呤通过XOD转化为血尿酸，从而减少血尿酸合成[57]；茯苓提取物可有效抑制大鼠肾脏内尿酸转运体1(rURAT1)、有机阴离子转运体1(rOAT1)及有机阳离子转运体2(rOCT2)，促进高尿酸血症大鼠尿酸排泄，使体内血尿酸水平下降[58]。

除中药外，中医学尚有许多特色疗法亦可用于高尿酸血症的治疗。林广锋等[59]通过火罐疗法联合耳穴贴压(选用脾、胃、大肠、三焦、内分泌、神门等耳穴)治疗湿热质高尿酸血症，能明显改善病人血尿酸水平和湿热体质，其中耳穴贴压使用王不留行籽贴压脾穴、胃穴以顾护脾胃，使营血生化有源，贴压大肠穴、三焦穴、内分泌穴以清热祛湿，贴压神门穴以醒脑开窍，取穴规律可见标本同治是治疗高尿酸血症的有效方法。陆欣玲等[60]选取穴位(脾俞、肾俞、足三里、三阴交、阴陵泉、丰隆)针刺治疗高尿酸血症病人，每周3次，每次留针30 min，以1个月为1个疗程，治疗2个疗程后血尿酸水平显著降低，且无明显副作用。针刺脾俞、肾俞以健脾益气、除湿助运化，针刺足三里、三阴交以调理脾胃，针刺阴陵泉、丰隆以祛湿化痰，选穴以健脾益肾、祛湿化痰的治则体现了标本同治。

6 小 结

伴高尿酸血症脑梗死临床较常见，且与糖尿病、高脂血症等代谢性疾病类似，高尿酸血症是脑梗死发病的重要危险因素之一，对急性脑梗死的发生、发展及预后具有重要影响。目前伴高尿酸血症脑梗死的诊治尚未引起足够重视，中西医治疗存在较多问题，如高尿酸血症与腔隙性脑梗死的关系如何，尿酸水平需维持在什么范围对脑梗死有较好的防治作用，哪些中药复方或中成药更适用合并高尿酸血症急性脑梗死的治疗，解决上述问题需进一步开展科学规范的临床和基础研究，以获得更多的循证证据。