非感染性葡萄膜炎合理用药现状分析*

刘彩娜，吴培培，徐 缓，李 霞，曲晓虹

（山东第一医科大学附属青岛眼科医院·山东第一医科大学附属眼科研究所，山东 青岛 266071）

葡萄膜炎按病因可分为感染性葡萄膜炎与非感染性葡萄膜炎（NIU），其中NIU是一类无法确切诊断病因的高度异质性疾病，发生眼部并发症（如白内障、黄斑水肿、青光眼等）的风险较其他眼病升高5倍。糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物在NIU的治疗过程中被广泛应用，但这些药物的毒副作用较大，且易发生严重不良反应，故如何合理使用这些药物，尤其是特殊人群的用药值得探讨。本研究中总结了NIU的合理用药要点及针对特殊人群的用药建议。现报道如下。

1 NIU的合理用药

1.1 糖皮质激素

囊样黄斑水肿是葡萄膜炎患者视力下降的主要原因，局部或全身皮质类固醇是重要的治疗手段，糖皮质激素的抗炎效应是通过抑制转录因子如核因子κB和激活蛋白1的活化来实现的。对于后葡萄膜炎、全葡萄膜炎及双眼葡萄膜炎常使用全身糖皮质激素治疗，但由于其会带来血糖升高、血压升高、体质量增加、骨密度降低和抑郁等不良影响，其全身应用受限［1］；对于前葡萄膜炎，常采用局部治疗，包括局部点眼、球周注射、玻璃体腔注射等。糖皮质激素使用前需排除全身可能存在的感染风险，把握适应证，控制用量，并在用药过程中密切监测，及时根据全身情况及眼部炎症的程度调整剂量。近年来，国内上市的地塞米松玻璃体内植入剂（IDI）通过玻璃体腔注射给药，大大降低了使用糖皮质激素带来的全身不良反应。IDI由可生物降解的乙醇酸和乳酸共聚物组成，可转化成二氧化碳和水，使0.7 mg地塞米松逐渐释放到眼内，其效果可维持6个月，较多证据表明，IDI能有效减轻葡萄膜炎的黄斑水肿，从而达到提高视力水平、控制炎症及预防并发症的作用［2－4］。但在使用过程中仍需密切观察患者的眼压，注意其可能引发的白内障、青光眼等不良反应，另需密切关注注射后眼内炎、视网膜脱离和视网膜裂孔等风险［5－6］。KHURANA等［7］的研究发现，晶状体缺如和玻璃体切割术是植入剂迁移入前房的危险因素。

1.2 免疫抑制剂

治疗NIU常用免疫抑制剂包括抗代谢药物，如甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（Aza）、吗替麦考酚（MMF）等；钙调素抑制剂，如环孢素（CsA）、他克莫司（TAC）；烷化剂，如环磷酰胺（CTX）。

MTX通过抑制二氢叶酸合成酶来抑制快速分裂的细胞，作为激素减量疗法的一线用药［1］，可局部玻璃体腔注射及全身使用［8］，对于葡萄膜炎继发黄斑水肿，常用剂量为每周5～25 mg［9］，主要不良反应包括肝毒性，胃肠道反应及骨髓抑制，大剂量使用时应警惕急性肾功能衰竭的发生［10］，用药时可补充叶酸以减少不良反应。

Aza主要作用于细胞DNA合成期，但几乎可干扰嘌呤代谢的各个环节，甚至作用于静止期，属非周期特异性药，常用剂量为1～2 mg／（kg·d）或25～150 mg／d［9］，主要不良反应为血液系统、肝功能损害，其中骨髓抑制严重者可致命，临床可通过用药前硫代嘌呤甲基转移酶基因检测、实验室指标监测及患者用药后的密切监护，避免或减少严重不良反应的发生［11］。

MMF的应用剂量为2 g／d［9］，同比其他免疫抑制剂，其肝、肾毒性相对较少［12］。

CsA口服吸收个体差异大，停药后易出现炎症反复，常与MTX合用，疾病控制后优先考虑停用CsA。

TAC与CsA疗效相似，停药后反弹发生率较低，血药浓度个体差异比CsA低。

CTX常作为其他药物无效、紧急情况短期使用，其不良反应较大［13］。

免疫抑制剂虽具有较严重的药品不良反应［10－11］，但临床试验表明，免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗NIU的临床效果较好［14－15］。

1.3 生物制剂

2018年，FOCUS指南中指出，对于传统治疗失败、需节制使用激素、激素禁忌或不耐受、重症患者可启用生物制剂，生物靶向制剂能特异性针对某一炎性介质，阻断疾病的发展过程，疗效良好。主要包括抗肿瘤坏死因子（TNF）－α单抗、利妥昔单抗（RTX）等。

TNF－α单抗可双向调节葡萄膜炎机制，增强抗炎机制的同时抑制促炎机制，加速恢复眼部免疫稳态，常用药物有英夫利昔单抗（IFX）和阿达木单抗（ADA）。ADA用于治疗NIU的临床研究充分肯定了其疗效［16－19］，虽可降低机体的防御能力，诱发较严重的不良反应［20－21］，但研究证实，ADA的常用剂量（40 mg，每2周1次，皮下注射）的稳态血药浓度约为所需有效浓度的3～7倍，属治疗安全范围［16，22－23］。ADA在美国和欧盟均已获批用于成人和2岁以上儿童，国内已批准用于成人葡萄膜炎。

RTX可用于治疗TNF－α治疗无效的幼年特发性关节炎伴葡萄膜炎，同时可作为难治性幼年特发性关节炎伴葡萄膜炎的抢救治疗［24］。

2 特殊人群用药

2.1 妊娠期和哺乳期患者

随着1961年“海豹儿”事件的爆发，妊娠期用药的安全性问题引起了社会各界的广泛重视，且有研究表明，妊娠期需使用药物的孕妇占60%～90%（叶酸、维生素等除外），且绝大多数孕妇需要联用2种以上的药物［25－26］；哺乳期间，大多数药物均可被动扩散转移至乳汁中，妊娠期及哺乳期患者的用药安全应引起广泛重视。

孕妇需使用糖皮质激素治疗时，泼尼松与泼尼松龙为首选，特别需注意的是在孕8～11周敏感期，低剂量（10～15 mg／d泼尼松龙）的个体风险可忽略不计，但使用高剂量的激素有唇腭裂风险［27］。局部使用糖皮质激素因使用剂量偏低且全身吸收较少，个体风险似乎可忽略不计。哺乳期使用糖皮质激素并不是限制母乳喂养的关键因素，即使较长时间重复给予高剂量药物也可再等待3～4 h后继续哺乳［28］。Aza和CsA在孕期均可使用，但整个孕期均应通过详细的超声检查确认胎儿的发育状况；孕期使用TAC应注意在孕后期检查新生儿肾功能和血钾水平；MMF具有致畸性，在孕期应避免使用［27］。尽管常有人对哺乳期母亲使用Aza表示质疑，但病例报告中发现儿童获得的药物浓度极低［16］。CsA和TAC均被认为用于哺乳期安全、有效［28］。

生物制剂中ADA为相对分子质量为148000的大分子，在胚胎发育过程中不能通过胚胎转移，胎盘成熟后可增加其转移，故ADA在孕早期无需停用，在孕中、晚期的使用应有充分依据，密切监测［28］。ADA等其他生物制剂在哺乳期权衡利弊的情况下仍可使用［28］。

目前，糖皮质激素的一线用药位置仍被广泛认可［29］，对于妊娠期及哺乳期妇女，更应遵循先局部后全身使用的原则［30］，ADA，Aza，CsA，TAC均是较安全的选择，但应禁用MMF。

2.2 患儿

儿童葡萄膜炎是指在16岁以下人群中发生的葡萄膜炎，大多为非感染性，最常见的为幼年特发性关节炎（JIA）并发葡萄膜炎。目前，儿童NIU的治疗策略为在急性炎症期使用糖皮质激素控制炎症，随后尽快过渡到免疫调节治疗［31］。

糖皮质激素是治疗儿童NIU的一线药物，初始治疗阶段通常局部使用，长期使用糖皮质激素滴眼在儿童中更易引起眼压升 高［32］。研 究 表明，糖皮质激素滴眼治疗时为降低白内障的发生率，如可能，建议频率尽量≤2次／日［33］。在局部滴眼治疗难以控制炎症时，可选择球周注射糖皮质激素，但应注意结膜下出血及感染等风险。IDI在儿童中使用的安全性及有效性仍有待进一步研究，故不推荐应用于儿童［34］。儿童长期全身使用糖皮质激素主要不良反应是影响生长发育，研究表明，当糖皮质激素用量超过相当于0.2 mg／（kg·d）的泼尼松时，会导致生长障碍［35］。中、长效糖皮质激素对身高的影响更大，每日给药比隔日给药对身高的影响更显著。

MTX因其无发生肿瘤的风险是目前治疗儿童NIU的糖皮质激素减量治疗的首选药物［36］。WENTWORTH等［37］建议，MTX口服初始剂量为每周0.15 mg／kg，每6～8周增加1次剂量，直至炎症稳定可控即停用糖皮质激素。用药期间需根据患儿体质量调整药物剂量，当口服周剂量增加至17.5 mg而炎症仍未控制时，可改为皮下注射，用药期间应密切关注患儿血细胞计数及转氨酶水平。二线用药主要有CsA，MMF，Aza。CsA一般起始剂量为3～5 mg／（kg·d），分2次服用，之后逐渐减至2～3 mg／（kg·d）［37］；TAC目前在儿童葡萄膜炎中的应用较少。MMF可用于对MTX治疗效果欠佳或不适合用MTX儿童的替代治疗，对钙调素抑制剂和生物反应调节剂无效的患儿也可能有效［38］，但MMF用于儿童的研究报道较少，其有效性和安全性仍不明确。Aza因可能引起严重消化道不良反应，较少应用于儿童［37］。除上述免疫抑制剂外，CTX等烷化剂因长期应用毒副作用大，不推荐用于儿童NIU治疗［36］。

IFX和ADA是治疗儿童NIU的常用生物制剂，研究表明，这2种药物均有效。鉴于ADA在美国和欧盟已被批准用于治疗2岁以上儿童NIU，故推荐优先选用ADA。

2.3 老年患者

老年患者因器官功能老化、慢性病、多重用药等因素影响，长期全身使用糖皮质激素需更加谨慎，应根据病理类型个体化用药，并注意感染、水钠潴留、高血糖、高血压、心脑血管病、骨质疏松、精神系统疾病等严重并发症。有研究报道，糖皮质激素持续应用6个月以上的糖尿病风险增加2～3倍［39］。泼尼松剂量＞7.5 mg／d会增加心肌梗死及心力衰竭的风险［40］。糖皮质激素应用期间需严密监测血压、血糖等指标，高度警惕感染等并发症。

老年患者使用免疫抑制剂，一般先用钙调素抑制剂，但CsA长期使用易致高血压、肾功能损伤，故对于患有高血压、肾病的老年患者，推荐使用TAC［41］，TAC在平均动脉压和血清胆固醇水平方面，安全性较高，可长期用于治疗老年患者的NIU，使视功能稳定或改善［42］。老年患者无明显抗代谢药物禁忌证，但其安全性相关文献报道有限，临床应用应在医师指导下进行。

老年患者应用生物制剂方面，ADA可用于改善NIU患者的视力和黄斑水肿，降低失明发生风险，同时也会降低糖皮质激素的使用量，老年患者使用后总体严重不良反应发生率低，安全性良好［43－44］。RTX可控制白塞病相关视网膜血管炎症状，且随访无复发，对于老年患者视网膜病的维持治疗，该药更稳定、更安全［45］。

3 小结

对于NIU，糖皮质激素仍是治疗首选药物，近年来免疫抑制剂、生物制剂的使用，为治疗提供了新的选择，但同时其毒副作用及抗原抗体反应等仍是限制其使用的重要原因。对于特殊人群用药，更要严格掌握适应证，权衡利弊，优选出最适合特殊群体使用的药物，同时期待新型药物的研制，以及更多临床试验的研究证实药物的安全性、有效性。