肝硬化心肌病诊断评估分析

肝硬化是引起门脉高压和肝功能损伤的一种常见疾病，门脉高压常导致高动力循环，从而引起心动过速和脉压下降等临床反应，心排血量的增高和外周血管舒张均会影响心功能。在早期肝硬化阶段，病人心脏在形态学上不会出现明显变化[1]。有研究报道，通过尸检发现部分肝硬化病人的心脏明显扩大[2]，并且肝硬化病情进展可能会影响心脏的结构和功能，最终诱发严重的心血管病变。一些肝硬化病人会出现进行性心功能受限，这种情况被称为肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)，并且由于高心排血量和低全身血管阻力，病人在休息时没有任何临床症状。2005年，世界胃肠病学大会，首次提出CCM的诊断标准，该诊断标准是基于心脏多普勒超声技术，CCM的本质是没有明显结构异常的一种亚临床心功能受限，目前，许多研究认为由心功能受限而引起的神经-体液反射产生的各种物质均与肝硬化严重程度相关[3]。现阶段肝移植术后心源性死亡率依旧很高，然而常规心脏多普勒超声无法对病人的预后做出准确评估。组织多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)和斑点追踪超声心动图(speckle tracking echocardiography，STE)等新方法对于早期发现并诊断肝硬化病人心功能受限起着至关重要的作用，心肌标志物也可用于帮助诊断，但是它们用于评估肝硬化病人的心功能受限仍旧存在争议。心血管疾病引起的心力衰竭被认为是继肝移植后的第三大死亡原因，但最新的肝移植前评估指南仅提供了评估心血管疾病的方法，并没有给出任何关于心血管疾病的治疗建议[4-5]。2019年提出的CCM诊断标准首次纳入心血管影像技术，然而最新的诊断标准仍旧存在不足之处[6]。

1 CCM的定义

2005年首次提出了CCM的诊断标准[7]，定义为在没有其他已知的心脏疾病的肝硬化病人伴慢性心功能受限，收缩功能障碍和/或舒张功能障碍，并伴随心电图异常。2019年新提出的诊断标准认为，CCM包含了各种类型的心肌结构改变，收缩和舒张功能受限，并且可伴心电图异常；仅表现在病人心功能需求增加时表现出临床症状，而在休息时无明显症状[8-10]。

1.1 2005年指南诊断标准 收缩功能障碍诊断标准(满足以下任意一项即可)：①压力测试中收缩反应减弱(主要表现为基础心排血量增加时，如机体运动过后或受到药物等刺激时，心排血量增高不明显)；②左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<55%。舒张功能障碍诊断标准(满足以下任意一项即可)：①减速时间>200 ms；②等容舒张期>80 ms；③E/A<1。其他支持标准：心电图(electrocardiography，ECG)异常；变时性反应异常；电机械不同步；QT间期延长；左心房扩大；心肌质量增加；脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)增高；N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)增高；肌钙蛋白I(troponin I)增高。

1.2 2019年指南诊断标准 收缩功能障碍诊断标准(满足以下任意一项即可)：①左心室射血分数≤50%；②整体纵向变应(global longitudinal strain，GLS)绝对值<18%或>22%。晚期舒张功能障碍诊断标准(满足≥3个条件)：①间隔舒张早期二尖瓣环流速(e′)<7 cm/s；②E/e′比值>15；③左心房容积指数>34 mL/m2；④三尖瓣反流速度>2.8 m/s。需要进一步验证的支持标准：变时性反应异常；心电图变化；电机械不同步；心肌质量变化；血清标志物；心脏扩大；心脏核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMRI)。

2 诊断方法

肝硬化病人可根据血清标志物、心电图和影像学等资料诊断是否患有心功能受限，该诊断不受肝硬化程度的影响，病人肝脏疾病的发展过程中常伴随着心脏收缩功能障碍与舒张功能障碍[11]。2005年的CCM诊断标准仅纳入传统二维心脏多普勒超声检查。之后的研究发现，传统二维心脏多普勒超声仅可以鉴定终末期心功能受限，对于轻中度的心功能受限敏感性较差[8，10，12]。欧洲肝脏组织(European Association of the Study of the Liver，EASL)最新发布的指南认为，所有需要肝移植的病人都要常规使用二维心脏多普勒超声进行术前评估和风险分析[4]，仅使用传统二维心脏多普勒超声无法精确地评估心功能受限。因此，外科医生依据EASL指南对肝移植病人进行术前评估时难以精确诊断出CCM。2019年新的CCM诊断标准中包含了对新技术STE和TDI的使用，并且采纳了更为先进的舒张功障碍的诊断理念。

2.1 心脏多普勒超声 当前临床中广泛使用二维超声心动图测量左心室射血分数来评估左心室收缩能力。休息时左心室射血分数正常的病人，可以通过使用TDI和STE检测心肌功能的微小改变。近期有研究表明大部分肝硬化病人伴有潜在的心脏收缩功能障碍，然而越来越多的研究发现，肝硬化病人在休息时左心室射血分数却处于正常值范围内[13-19]。根据2015年的心脏超声指南，使用二维超声心动图测量左心室射血分数男性低于53%，女性低于54%可以诊断为收缩功能障碍[20]。肝硬化病人在后负荷降低并且前负荷增加的共同作用下，导致左心室射血分数与普通人相似[21]，鉴于肝硬化病人的临床特点，使用射血分数评估其心脏收缩功能的阈值应该高于正常人，而非2019年制定的CCM诊断标准中的50%。近年来，三维超声心动图逐步应用于临床实践当中，但是三维超声心动图高度依赖于图像质量和病人配合度，这就限制了它在肝硬化病人中的适用性。心脏超声造影(contrast echocardiography)可以改善心内膜边缘的检测，从而更准确地评估心脏的收缩功能，尤其适用于超声探照角度较差的病人。然而针对肝硬化病人的相关研究甚少。

STE通过帧对帧地追踪均匀分布于整个心肌的原始声学斑点，描绘其几何学形变，计算运动轨迹，定量检测心肌组织运动的速度、应变及应变率[22]。在临床中可以通过使用STE测量GLS来评估肝硬化病人心肌变化，并且已经证实可以用于评估局部或整体的心肌功能。因此，STE可以广泛用于评估肝硬化病人早期心功能受限[23]。美国超声心动图学会(American Society of Echocardiography，ASE)和欧洲心血管成像协会(European Association of Cardiovascular Imaging，EACVI)指南中规定；GLS绝对值>20%可视为正常[20]。一些关于STE的研究发现，肝硬化病人GLS的绝对值在已经下降的情况下，其左心室射血分数可依旧处于正常范围之内[18，24-26]。有研究发现无收缩功能障碍的肝硬化病人伴有不同程度左室舒张功能障碍时，他们之间GLS并未发现明显的异常[17，27]。由此可知，通过GLS来评估收缩功能时不会受到舒张功能的影响。鉴于这种情况，2019年新的CCM诊断标准建议对左心室射血分数正常的肝硬化病人使用STE来评估GLS。总之，对左心室射血分数降低和没有其他已知的心脏病且左心室射血分数正常但GLS下降的病人应考虑诊断为CCM。

TDI能直接获取心肌组织运动的速度、位移等，是一项高度适用于诊断舒张功能障碍的影像技术。通过使用TDI可以测量e′。目前，ASE推荐应用E/e′来评估左心室充盈压力(left ventricular filling pressure，LVFP)，并评价病人心脏舒张功能障碍程度[27]。研究表明，通过使用ASE的评估方法发现，肝硬化病人中舒张功能障碍的发生与死亡率有着密切的关系，并且E/e′也是死亡的独立风险因素[28-30]。有研究证实E/e′可以更加精准地评估肝硬化病人的LVFP。然而，一项Meta分析表示没有足够的证据支持E/e′可以作为一个单独可靠的数据来诊断射血分数正常的心力衰竭病人LVFP，因此，不能仅用E/e′一项检查数据作为LVFP的诊断依据[31]。而另一项检查数据，IVRT/TE-e′与E/e′相比在诊断LVFP中更具有优势，IVRT/TE-e′不受病人心脏前后负荷影响，并且与E/e′相比可以更好地预测心力衰竭病人的死亡率[19]。

左心房容积(left atrial volume，LAVi)增大可以作为肝硬化病人心力衰竭的指标[32]，在2016年ASE指南中，LAVi是评估心力衰竭的一个重要指标。此外，通过STE测量肝硬化病人左心房功能储备与LVFP的相关性要高于LAVi和E/e′，并且可以提高病人心力衰竭的诊断率。因此，想要评估可以代表肝硬化病人舒张功能障碍程度的LVFP时，优先选择使用STE测量病人左心房功能储备，其次，可以通过E/e′和LAVi来评估肝硬化病人的舒张功能。

在临床中相较于有创检查，通过无创检查手段来测量精准的LVFP依旧是一个难题。使用2009年ASE与欧洲心脏超声协会(European Association of Echocardiography，EAE)和2016年ASE与EACVI，以及2016年胸部中心法则(Thorax Centre algorithm)提出的用于评估舒张功能障碍的分类指南进行了一项前瞻性研究，该研究对115例肝硬化病人进行了为期至少6年的随访调查，旨在探究某些超声心动图数据的价值[33]。值得注意的是，在不同诊断指南之间左心室舒张功能障碍诊断检出率有显著差异，这也预示了对肝硬化病人舒张功能障碍的诊断会由于不同的诊断标准而导致不同的诊出率[34]。因此，达成一个更精准的对休息时肝硬化病人舒张功能障碍的诊断标准是现阶段的研究热点。这个标准有助于预测肝硬化病人的死亡率，还可以评估病人是否适合行肝移植手术，最重要的是在无法行有创检查的终末期肝硬化病人中评估LVFP，可成为病人后续治疗的医学证据。

2.2 负荷超声心动图 一些肝硬化病人仅仅在运动时会出现呼吸困难等临床症状，因此，传统的在病人休息时进行二维超声心动图检测不能有效识别出病人的心脏异常。负荷超声心动图可以检测出心功能需求增大时的功能障碍，可以作为肝硬化病人肝移植前心血管风险评估的一部分，当心率小于最大预测心率的85%时可以定为阳性结果。有研究发现，使用负荷超声心动图在晚期肝硬化病人中检查的阳性率为26%～37%，在临床工作中该检查可作为肝硬化病人常规检查的一部分[35-36]。

虽然部分病人在休息时左心室射血分数是正常的，但是其心脏对于需求增加时是不耐受的。因此，负荷超声心动图在运动障碍的肝硬化病人中有较高的适用性，因为负荷超声心动图允许在运动或药物作用下对心脏功能进行动态分析，并揭露在外科手术过程中可能发生的心血管事件概率[37-41]。负荷超声心动图可以通过使用多巴酚丁胺，运动或者药物负荷来完成[42-43]。在临床中，终末期肝病病人由于肝脏功能长期处于失代偿状态，病人身体无法耐受常规检查所需要的运动量，因此，可使用药物来模拟运动负荷。需要注意的是，药物模拟的运动负荷并不能完全替代由运动产生的复杂血流动力学改变和神经激素分泌变化。负荷超声心动图阴性结果的病人其术后心血管事件发生的风险较低，因此，这项检查在肝移植病人术前评估中具有不可忽视的价值[35]。

综合考虑到所有超声心动图数据的优势和局限性，对肝硬化病人心脏评估的方法亟须完善。对于可以配合的肝硬化病人优先选用三维多普勒超声来测量左心室射血分数，无法配合完成检查的病人则可以选用传统二维多普勒超声。在评估射血分数正常的肝硬化病人左心室功能障碍时，优先选用STE。关于舒张功能的诊断不应该仅仅依赖于一个单独的指标，应该采用多指标法，这样可以更细致地对舒张功能障碍的严重程度进行分级。心脏超声造影在诊断肝硬化心肌病中的优势有待进一步研究。

2.3 心电图 QT间期延长(>440 ms)是肝硬化病人最常见的心电图表现，也是2005年CCM诊断标准之一。有研究认为，在超过50%的终末期肝病病人中可以看到QT间期延长，但是它在预测不良结果中的作用学术界仍未达成共识[44]。Salgado等[45]在一项对79例肝硬化病人为期12个月的随访研究中发现，心室复极过程中从T峰值到终点的时间间隔(TpTe)<50 ms与不良结果有关，敏感性为90%，特异性为57% (P<0.05)。Huang等[46]在对1 727例接受肝移植的病人进行回顾性分析后发现，心房颤动在终末期肝病中是非常常见的，它的发生率随着ESLD评分的增加而增加；并且心房颤动的发生与围术期发生心血管事件和不良预后密切相关[47-48]。在临床工作中对肝硬化和肝移植病人进行评估时，需要重点关注TpTe与心房颤动，对于QT间期则有待进一步的研究。

2.4 CMRI CMRI是一种评估左心室功能和心肌改变的无创检查。T1图像提供了心肌纤维化的诊断和预后价值，并且与心力衰竭的舒张功能障碍息息相关，因此，在诊断CCM中具有潜在价值。T2加权像心肌中高信号是急性心肌炎或心肌受到损伤的标志。增强CMRI可以发现在无临床症状的情况下心肌发生的改变。心肌细胞外体积分数(extracellular volume fraction，ECVf)和纤维化的检测，可以用来评估肝移植的预后。研究发现ECVf随着Child Pugh分级的增加而增加，ECVf>31.2%表示肝移植术后不良事件风险较大[49]。CMRI在诊断肝硬化病人心肌对药物应激反应降低中具有较高的敏感性。相比于其他的无创检查手段来说，CMRI可以更灵敏地识别早期心功能受限状态下功能受损的心肌细胞[50]。CMRI是一项无辐射、无创可以提供心功能综合评估的检查手段。CMRI在诊断CCM的心功能受限中比传统方法更加灵敏。但仍需要更多的前瞻性研究确定CMRI对肝硬化病人心脏评估和对肝移植术前评估的潜在巨大优势。

2.5 血清心肌标志物 临床中诊断心力衰竭常用的生物标志物有肌钙蛋白I、NT-proBNP、BNP，它们在肝硬化病人体内的水平也有所上升。BNP、NT-proBNP与终末期肝病和门静脉高压的严重程度有关，并且这两个标志物的分泌也反映肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。肌钙蛋白I的浓度与肝硬化严重程度和总体死亡率密切相关[51]。然而肌钙蛋白I与CCM的相关研究甚少，目前，对于CCM诊断的临界值学术界仍未达成共识。

终末期肝病病人因循环系统受到牵连引起心脏功能下降，从而激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和血管升压素系统。这些系统的激活会影响到体内多种标志物的水平，例如一氧化氮、内皮素、肾上腺激素、血管紧张素和抗利尿激素等。这些存在于血清中的标志物可能在评估获患CCM的风险分析中具有潜在价值。半乳糖凝集素-3(galectin-3)、和肽素(copeptin)、可溶性肿瘤抑制-2(suppression of tumorgenicity-2，ST-2)是目前研究较多的心肌损伤、炎症和心肌纤维化标志物[52]。然而Galectin-3和可溶性ST-2也被证实是肝脏炎症和纤维化的标志物，这就限制了它们作为CCM诊断标准的适用性。

事实上可以把CCM视为一种特殊类型的心力衰竭，BNP和NT-proBNP在诊断中起着重要作用。BNP与NT-proBNP均是在LVFP升高时由心室分泌产生的[53]。特别是在肝硬化失代偿期，由于容量负荷过重导致心肌细胞发生改变，因此，肝硬化病人体内BNP和NT-proBNP总是处于高水平状态，在诊断早期心功能受限时NT-proBNP被认为是比BNP更好的诊断标志物，因为它的半衰期更长[54]。BNP和NT-proBNP与室间隔增厚、左心房扩张和舒张功能障碍有着密切的联系。在肝移植前它们处于相对较高的水平，而在移植术后又出现明显改善，这表明肝功能的好坏与BNP和NT-proBNP有着紧密的联系[55]。通常心力衰竭诊断中BNP>35 pg/mL，NT-proBNP>125 pg/mL被认为是阳性指标[56]，然而肝硬化病人体内需要一个更高的阈值来诊断CCM。Qureshi等[57]对525例肝移植病人参与的研究表明，肝移植术后死亡组病人肝移植前BNP水平为114 pg/mL，高于肝移植术后存活组(56 pg/mL)，BNP高于136 pg/mL与肝移植术后死亡率增加相关。由此推断，BNP与肝移植预后密切相关，因此，肝移植术前心脏评估时检测BNP是非常必要的。

3 展 望

肝移植术是终末期肝病病人可行的治疗方案，但是对于肝硬化心肌病病人是否行肝移植手术仍持有不同观点。CCM被视为一种特殊类型的心力衰竭，其特征是收缩与舒张功能障碍。肝移植术对病人是重大应激刺激，CCM会提高肝移植术后心血管事件的发生率，同样对病人术后康复和死亡均有重要的影响。尽管2019年发表的CCM诊断共识从多方面重新定义了标准，目的是希望可以更有效地诊断疾病，然而仍有部分问题需要进一步论证与改进。随着心脏超声技术的不断发展，诊断无症状的心脏功能受限的方法不断涌现，所以迫切需要优化现行的诊断标准，包括TDI、STE和负荷超声心动图的阳性诊断标准。舒张功能障碍的诊断与LVFP的评估应该是多样性的，而非单一指标来诊断。关于CCM的研究仍旧处于起步阶段，寻求快捷灵敏的诊断方法，探索高效有效的治疗方法是未来肝硬化心肌病的研究重点。因此，在临床中对于预行肝移植术且伴有CCM的病人应快速做好预防措施，并第一时间开展治疗，即便病人未出现明显的临床症状也要积极预防和治疗，减少并发症的发生。未来医学研究中，关于CCM的病理生理学特点和治疗策略将是新的研究热点，期待在未来医学的不断发展和进步下，能够制定出更加有效的诊断和治疗策略。