颧部褐青色痣的激光治疗进展

曾俊杰 张正中

川北医学院附属医院皮肤科，四川南充，637000

颧部褐青色痣，又被称为Hori氏痣[1]，获得性双侧太田痣，太田痣样斑，是颧部对称分布的黑灰色斑点状色素沉着，主要发病年龄集中在25～45岁的中青年女性，男女发病比例为1∶(11.5～17.7),好发于颧部、颞部，少数累及眼睑、鼻翼部，表现为圆形、椭圆形，边界清楚的灰褐色、灰黑色、黑褐色斑点，绝大多数双侧对称分布，常与双侧太田痣相鉴别[2]。发病人群具有一定种族特异性，常见于中国人、韩国人、日本人和其他东亚人，Fitzpatrick皮肤分型以IV型为主[3]。NFZ的发病机制十分复杂，Park等[4]认为NFZ的发生需要“两次点击”：一是出生时或出生后不久，不活跃、黑化程度较低的真皮黑素细胞的错位，二是这些黑素细胞被某些刺激因素所激活。该病与遗传、紫外线、年龄、避孕药的使用有关[5]。其病理特点主要为在真皮上层到中层均有黑素细胞分布[6]。随着人们生活水平的提高，光电技术的发展，激光治疗逐渐成为NFZ治疗的首选，因此本文就NFZ的激光治疗最新进展进行综述。

1 纳秒激光

自1983年Andesron和Parrish提出了选择性光热作用理论[7]以来,调Q纳秒激光(脉宽为10-9s)已广泛应用于色素性疾病的治疗。其原理是细胞内靶色基经激光照射后，骤然吸收极高能量发生爆破碎化，破碎的色素颗粒经淋巴系统排出，以此淡化色素。NFZ患者接受激光治疗后复发率极低[8]，但大部分人在接受纳秒激光第一次治疗后会感觉色素加深，这一现象是因为表皮炎症反应激活了黑素细胞，导致黑素合成增加，被称为炎症后色素沉着(post inflammatory hyperpigmentation, PIH)[9]，但是该色素沉着是暂时的，会在一定时间内消退。

1.1 Qs Nd：YAG 532 nm激光(532 nm Q-switched neodymium:yttrium-aluminum-garnet nanosecond laser,532 nm QSNYL) 532 nm的激光较其他治疗NFZ的激光相比更容易被黑色素吸收，但因其穿透能力较差常用来治疗浅表色素沉着性疾病。正由于黑色素对532 nm波长的吸收率较高，治疗造成色素减退及色素脱失的风险也相对增高；而且此波长接近血管内氧合血红蛋白的吸收峰值, 治疗后易出现红斑、紫癜、PIH等微血管破裂的不良反应表现，故国内外该激光治疗NFZ的报道较少。但乔继颖等[10]使用532 nm QSNYL对179例NFZ患者进行治疗,经过1～3次及3次以上治疗，有效率(色素消退≥70%)分别为：24.7%、57.4%、91.9%，PIH的发生率为40.22%，3～6个月自行消退,均未出现永久性色素脱失及诱发黄褐斑。此类结果提示532 nm QSNYL治疗NFZ安全有效且对真皮浅中层色素性疾病仍然有一定效果。

1.2 Q-开关红宝石激光(694 nm Q-switched nanosecond ruby laser,QSRL) QSRL是第一个用于治疗NFZ的激光。韩国学者Lee等[11]的研究中纳入了44例NFZ患者(女41例，男3例)，使用QSRL进行治疗(能量密度4.5～6 J/cm2，光斑直径3～4 mm)；治疗终点是皮损处立即变白，治疗间隔为3～4周。患者最多接受了10次治疗，通过自动皮肤诊断系统评估疗效，激光治疗前中位皮肤色素沉着评分为5分，治疗后评分为3分。在平均随访时间14个月里，未观察到有瘢痕形成、炎症后色素沉着和色素减退。该研究提示虽然治疗次数多，但该激光是一种有效的、侵入性较低的治疗方法。

1.3 Q-开关翠绿宝石激光(755 nm Q-switched alexandrite nanosecond laser,QSAL) 755 nm的激光也是黑素小体的吸收峰值波长之一，也是用于NFZ治疗的常见激光。李永红等[12]的研究中140例女性患者，使用QSAL治疗(能量密度5～10 J/cm2，光斑直径2～5 mm)；治疗终点为局部皮肤变灰白, 不破损，治疗间隔3～6个月。总痊愈率(色素消退≥95%)为97.9%，总有效率(色素消退≥60%)为100%， PIH的发生率为6.4%，在3～6个月后恢复正常。QSAL对于NFZ的治疗痊愈率和有效率都很高，PIH的发生率较低，取得了良好的效果，无永久性色素沉着等不良反应。

1.4 Qs Nd：YAG 1064 nm激光(1064 nm Q-switched neodymium:yttrium-aluminum-garnet nanosecond laser,1064 nm QSNYL) 在一定范围内，激光的穿透深度随波长增加而增加，1064 nm波长的激光拥有良好的穿透能力，是治疗深部色素性疾病的理想选择。Lee等[13]的研究中纳入29例女性患者，使用1064 nm QSNYL进行治疗(能量密度8～9.5 J/cm2，光斑直径3 mm)；治疗终点为皮损处即刻白霜，治疗间隔为4～12周，平均治疗次数为5.2次。此研究共有66%的患者色素消退≥50%，总PIH的发生率为40%，在治疗后1～4周消退，从而认为QSNYL 1064 nm对NFZ的治疗是有效的，间隔短时间的重复治疗可以提高治疗效果，减少PIH。值得注意的是，在Wang等[14]的研究中提出使用1064 nm QNYL治疗后，NFZ患者诱发黄褐斑的风险较大，尤其是同时存在NFZ和黄褐斑的患者。有小规模研究[15,16]表明532 nm QSNYL联合1064 nm QSNYL、非剥脱性2940 nm Er：YAG联合低通量1064 nm QSNYL在疗效及安全性方面更优，但需要更大样本的研究支持。Zeng等[17]为寻找治疗NFZ的最佳方法，回顾性分析了685例分别只接受1064 nm QSNYL、QSRL、QSAL的NFZ患者后认为三种激光都是安全有效的，但从整体疗效、间隔时间、副作用和危险因素来看，QSAL优于1064 nm QSNYL和QSRL。

2 皮秒激光

2012年皮秒激光(脉宽为10-12s)已被美国食物药品监督管理局批准用于文身和良性色素性疾病，因其效果良好逐渐应用于痤疮瘢痕等皮肤病的治疗[18]，目前主流用于NFZ治疗的皮秒激光为755 nm翠绿宝石秒激光(Alexandrite 755 nm picosecond，PSAL)。与传统纳秒激光相比，PSAL的原理不仅有选择性光热作用，还有光机械作用[19]，PSAL通过光机械波的机械作用力，使靶色基更加碎化，有利于吞噬清除，且皮秒级的脉宽大大增加了作用于靶组织的能量密度，使其瞬间气化，明显减少周边组织的热损伤，降低了PIH的发生率及其持续时间。

多个临床试验证明PSAL治疗NFZ的疗效、安全性及患者疼痛感明显优于传统纳秒激光。在Hu等[20]的研究中36例女性患者(8例太田痣，28例NFZ)使用755 nm皮秒激光治疗(能量2.73～3.98 J/cm2，光斑直径2.9～2.4 mm)；治疗终点为轻度即刻变白，无瘀斑；治疗间隔为3～12个月。在1～4次治疗后的平均清除率分别为：35.7%、64.25%、83.2%、85.4%，在三次治疗后即可达到显著(色素清除75%～95%)的效果。仅1例(2.78%)出现色素减退，2例(5.56%)出现一过性色素沉着，6周后消失。

也有直接将纳秒激光与皮秒激光相对比的研究，Yu等[21]的研究中将30例患者(女25例，男5例)分别用PSAL治疗面部一侧NFZ，用QSAL治疗另一侧，比较755 nm皮秒激光(750 ps)和纳秒激光(70 ns)的疗效，所有患者接受3次治疗，治疗间隔为6个月。用四分法评估疗效，4分：改善>75%,3分：改善51%～75%,2分：改善26%～50%,1分：改善<25%。其中皮秒组：4分23例(76.70%),3分6例(20.00%),2分1例(3.30%)，色素沉着发生率28.90%，持续时间为(1.32±0.73)个月，水疱发生率6.66%，治疗后3～7天消退;纳秒组：4分3例(10.00%),3分11例(36.70%),2分11例(36.70%),1分5例(16.70%)，色素沉着发生率54.44%，持续时间为(1.74±0.77)个月，水疱发生率8.88%，治疗后3～7天消退。两组激光治疗相比较而言，皮秒组激光治疗NFZ的有效率更高，色素沉着发生率低、持续时间短，疼痛更低(4.47 vs 5.16)，表明皮秒激光在有效性及安全性上比纳秒激光更优。Kaur等[22]通过系统评价认为PSAL比QSAL更加有效安全，是治疗NFZ更好的选择。近来有学者[23-25]尝试使用皮秒1064 nm Nd:YAG及其联合皮秒595 nm Nd:YAG治疗对其他激光疗效不佳的顽固性NFZ，也取得了不错成效，但仍需要大样本的前瞻性研究来证明皮秒领域各个波长的激光对于NFZ治疗的有效性及安全性并优化激光参数配置。

3 激光治疗的影响因素

3.1 患者因素 不论哪种激光的治疗都会受到一定因素的影响，从患者方面来讲：首次治疗的年龄、是否合并黄褐斑、是否发生色素沉着等均对疗效有一定影响。首次治疗的年龄与疗效呈负相关[14]，皮损随年龄增长逐渐融合变灰，变蓝，提示皮损随年龄增长而发展，逐渐趋于稳定、严重，增加治疗难度，所以NFZ患者应尽早治疗[10]。在Zeng等[17]的研究中，使用1064 nm QSNYL治疗NFZ，无黄褐斑患者的疗效是黄褐斑患者的47倍，而QSAL和QSRL的疗效与是否合并黄褐斑无明确关系；使用QSRL及1064 nm QSNYL治疗NFZ，未发生色素沉着患者的疗效分别是发生色素沉着患者的33倍和5.4倍，QSAL的疗效与是否发生色素沉着无明确相关性。Fitzpatrick皮肤分型和NFZ的颜色在这三种激光治疗之中无明确影响。Wang等[14]通过病例对照研究明确了NFZ患者接受1064 nm QSNYL治疗后黄褐斑的诱发率和恶化率。在接受1064 nm QSNYL治疗后，964例单纯NFZ患者中有260例(27.0%)诱发了黄褐斑，304例NFZ合并黄褐斑患者中有272例 (89.5%)出现了黄褐斑加重。此类研究提示针对不同患者自身因素选择不同激光治疗的必要性，如治疗合并黄褐斑的患者不建议将1064 nm QSNYL作为首选，QSAL及PSAL是其更好的选择，此外，建议同时用局部漂白剂或其他方式来抑制激光诱导的黑色素形成[26]。

3.2 治疗因素 治疗的次数、激光参数及术前术后护理也会对疗效产生影响。无论是哪种激光，治疗次数与疗效呈正相关；在激光参数上，大光斑低能量密度和小光斑高能量密度的疗效一致，但是前者会降低PIH[27]。与文身颜料相比，黑色素颗粒更大，热松豫时间更长，约为50～250 ns之间[28]，在纳秒激光中，适当延长脉宽降低能量密度可以减少术中周围组织的损伤，使PIH的程度减轻，持续时间缩短，这也可能是QSAL比1064 nm QSNYL的PIH发生率低的原因。在术前术后行防晒措施以及术后联合使用外用抗生素软膏、重组人表皮生长因子和外用胶原蛋白敷料也会提高激光治疗的疗效及安全性。

4 总结

NFZ的发病机制、病因、以及激光治疗后的PIH的发生机制等都不明确，存在争议。NFZ的治疗主要是以下几种类型的激光：532 nm QSNYL、QSRL、QSAL、1064 nm QSNYL、PSAL，各种激光对NFZ的治疗均有效，但都会发生PIH。其中PSAL是一种新型激光，目前已发表的研究中显示对NFZ的疗效显著，色素沉着较轻及持续时间短，极少发生色素减退、瘢痕等永久性不良反应，可以作为NFZ的理想治疗方案。针对影响疗效的因素，临床医生可与患者沟通尽早治疗，注意防晒等，针对不同患者选择不同激光参数，选择最适合患者的方案。