子宫腺肌症患者内膜容受性及不孕的研究进展

卢俏俏 邹立波

子宫腺肌症是指子宫内膜腺体、间质侵入子宫肌层后所造成的局限性或弥漫性病变，可伴随异常子宫出血、痛经、月经过多等症状，对女性的生活质量和健康造成严重影响[1-3]。近20%的育龄妇女受子宫腺肌症的影响，其中大约35%的患者无症状或症状轻微，容易漏诊[4]。近年来，随着越来越多的女性因生育或再生育问题寻求辅助生殖技术助孕，随之发展的超声和磁共振技术使得越来越多的子宫腺肌症患者被发现。最近的一项横断面研究发现，年龄≥40岁的不孕女性子宫腺肌症的发病率为24.4%，年龄＜40岁的不孕女性子宫腺肌症的发病率为22.0%，在反复妊娠丢失的情况下，这个比例增加到38.2%，在辅助生殖助孕失败的患者中占34.7%[5]。越来越多的研究表明，子宫腺肌症与不孕有关，可能的机制包括子宫内膜及子宫肌层功能和结构的缺陷、精子运输系统障碍、子宫蠕动异常、子宫环境出现高水平的自由基和子宫内膜容受性损害等[6-7]。本文就子宫腺肌症患者子宫内膜容受性相关不孕的研究进展作一综述。

1 子宫腺肌症对子宫内膜容受性的影响

1.1 子宫内膜形态结构的异常 子宫腺肌症是一种因子宫内膜腺体、间质侵入子宫肌层后所造成的局限性或弥漫性病变，病灶的局限性或弥漫性分布改变了子宫腔正常的解剖形态，干扰了子宫蠕动，从而干扰了受精卵结合和胚胎着床[8]。子宫结合带为子宫肌层最内层，位于子宫内膜与肌膜交界面，超微结构显示子宫腺肌症患者结合带因病灶的侵入而被破坏，导致结合带蠕动异常，以及子宫肌层的异常导致正常肌细胞的节律性收缩异常，引起子宫内膜容受性受损，从而导致着床失败[9]。胞饮突位于子宫内膜上皮，一般认为月经的第17天起胞饮突的微绒毛开始大量发育，月经的第19天出现膜状突起，第24天起胞饮突开始退化，胞饮突的出现与子宫内膜的“种植窗期”基本一致，许多人认为胞饮突的表达缺陷与胚胎着床失败有关，被视为是子宫内膜容受性形态学诊断的金标准[10]。

1.2 子宫内膜着床相关的分子异常 众所周知，胚胎植入发生在月经周期的分泌中期，这个时期的任何干扰都有可能降低胚胎植入的成功率，例如与子宫内膜容受性相关的酶、细胞因子、生长因子和黏附分子的表达缺陷均可导致子宫内膜容受性的改变，对胚胎植入造成负面影响[11-12]。研究证明，子宫内膜分泌期种植窗L-选择素配体的表达缺陷会导致反复的种植失败，该研究有100%的阳性预测率和87%的阴性预测率，表明L-选择素配体的表达在子宫内膜分泌期胚胎的植入中起关键作用[13]。研究发现，与其他阶段相比，子宫腺肌症患者L-选择素配体的表达在子宫内膜分泌中期最高，表明L-选择素配体的表达在这一时期被上调，但L-选择素配体的表达增加并没有达到胚胎植入的阈值，从而导致胚胎植入失败[14]。白血病抑制因子、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、整合素β3和骨桥蛋白等细胞因子均与子宫内膜容受性的调控密切相关[15]。

1.3 基因的异常 同源框（homeobox,HOX）基因属于多基因家族的转录调节基因，其蛋白产物通过与DNA结合激活或抑制目的基因，调节胚胎着床。HOX基因不仅参与副中肾管的分化，构建月经周期中不同时期正常形态的子宫内膜，还与影响内膜容受性的因子相互作用，共同介导胚胎着床，并且能协助子宫内膜蜕膜化从而维持妊娠状态。同源框基因A10（homeobox A10,HOXA10）是HOX家族成员之一，主要表达在子宫内膜，是子宫内膜容受性的标志性分子和关键转录调控因子，分泌中期即排卵后5～7 d，HOXA10特异性地高表达于内膜上皮细胞和基质细胞，与子宫内膜种植窗开放，胚胎植入宫腔的时间一致，对子宫内膜容受性的建立以及胚胎的种植及发育等都起重要作用[16]。研究表明，子宫腺肌症患者分泌期HOXA10基因表达明显降低，提示子宫腺肌症患者子宫内膜容受性受损，从而影响胚胎植入[17]。

1.4 子宫内膜雌激素受体（estrogen receptor,ER）及孕激素受体（progestrone receptor,PR）异常 子宫腺肌症被认为是一种雌激素依赖型妇科疾病，其子宫内膜具有侵袭、转移等恶性生物行为，卵巢类固醇激素的周期性变化会对异位子宫内膜的脱落和再生产生很大影响。子宫内膜功能层中存在不同类型的ER，分泌中期腺细胞中ER-α的表达降低，而增殖期腺细胞中ER-β的表达增加，这些差异性表达的生物学作用目前尚不清楚[18]。子宫内膜在孕酮的影响下经历蜕膜化过程，为胚胎着床做准备[19]。然而在子宫腺肌症患者组织中各层PR表达均降低，主要表现为子宫内膜基底层PR-A和PR-B的表达减少[18]。此外，子宫腺肌症患者异位内膜和正位内膜中PR-B都显著减少[18，20]。孕激素可以降调节ER-α，孕激素受体表达减少，使其失去作用的靶点，使ER-α持续高表达，改变了子宫内膜的容受性，从而影响受孕。

2 子宫腺肌症与不孕的关系

2.1 子宫腺肌症对生育的影响 目前尽管大多数研究表明育龄期子宫腺肌症患者的生育结局较差，尤其是严重的子宫腺肌症对生育能力有负面影响[21-23]。2017年的一项系统性回顾分析结果表明，子宫腺肌症患者的种植率、临床妊娠率、活产率均下降，而流产率上升，这项回顾性分析纳入了11篇研究，共包括519例经阴道超声或MRI诊断为子宫腺肌症的患者[24]。2014年Vercellini等[25]的一项Meta分析表明子宫腺肌症患者的流产率为31.0%，而未患子宫腺肌症者的流产率为14.1%。Mavrelos等[26]的一项多中心前瞻性研究表明，无子宫腺肌症女性的临床妊娠率为42.7%，而患有子宫腺肌症的女性临床妊娠率下降为22.9%。但Benaglia等[27]的研究显示，经阴道超声诊断为子宫腺肌症患者，伴有异常子宫出血，但没有其他症状的患者，相对于无子宫腺肌症患者，种植率并没有明显差异。因此，子宫腺肌症与不孕的关系并不十分明确，结果仍存在一些争议。

2.2 子宫腺肌症对妊娠结局的影响 越来越多的研究表明子宫腺肌症不仅会影响生育能力，也会影响妊娠结局。子宫腺肌症患者妊娠结局，如流产、早产、剖宫产、小于孕龄儿以及相关产科并发症如产后出血、胎先露异常、胎盘位置不正等风险均增加[28]。研究发现子宫腺肌症导致子宫肌层前列腺素分泌增多、子宫收缩节律异常、宫内压力改变都可能与不良妊娠结局有关[29]。亦有研究表明子宫内膜和子宫结合带的改变对妊娠结局有负面影响，进一步的相关分子机制，仍需深入探讨研究[30]。

3 小结

子宫内膜容受性在胚胎着床中起关键作用，目前子宫腺肌症患者内膜容受性相关研究较少，其导致不孕的原因复杂，具体机制尚不清楚；其次，临床上缺少诊断子宫腺肌症的统一标准，子宫腺肌症严重程度的分类也没有明确的规定，缺乏同质性的研究。在临床实践的过程中，仍需进一步的深入探讨研究，为子宫腺肌症患者提供个体化的治疗方案，改善其妊娠结局。