复发性卵巢癌的诊治热点

程晓东 王芬芬

上皮性卵巢癌（以下简称卵巢癌）是常见的妇科恶性肿瘤之一，我国每年新发患者约52 100例，死亡约22 500例，70%患者初诊时即为晚期，70%患者在3年内复发，晚期卵巢癌患者5年生存率仅40%左右[1]，因此其被称为“沉默的杀手”。手术、联合以铂类为基础的化疗及靶向治疗是卵巢癌的主要治疗方法。尽管聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂在卵巢癌一线维持治疗中延长了部分患者的无进展生存期（progression-free survival,PFS）或延迟了复发，但目前疾病的复发仍然难以避免。随着复发次数的增多，无铂治疗间隔（platinum-free interval,PFI）逐渐缩短，最终患者从铂敏感变成铂耐药，而铂耐药是导致治疗失败的关键因素，迄今无理想的治疗手段，成为棘手的难题，卵巢癌复发后患者的生存预后极差[2-3]。如何提高复发性卵巢癌的治疗效果，改善预后，成为临床关注的热点问题。

复发性卵巢癌是指初次诊断后已完成初次治疗，包括实施肿瘤细胞减灭术联合化疗等方法治疗并达到完全缓解，在停止治疗后重新出现疾病进展，尤其是有新病灶出现的状况。根据疾病进展距前次治疗停止的时间分为铂敏感复发（PFI≥6个月）和铂耐药复发（PFI＜6个月)。而围绕复发性卵巢癌的诊治临床上始终依据不同的复发类型制定个体化方案。对于复发性卵巢癌的治疗在不同的诊治中心依据各自诊治经验进行，由于缺乏高质量的大样本循证医学证据，使得复发性卵巢癌无法像初次治疗一样具有优先推荐的方案，而其总体生存时间不仅与复发肿瘤的部位、数量、大小有关，还与既往诊治情况、初次手术后肿瘤残留情况、乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene,BRCA）的状态等有关[4]。因此复发性卵巢癌的治疗需要充分考虑初次治疗的具体状况，也从一个侧面体现出卵巢癌全程化管理的重要性。

1 复发性卵巢癌的手术治疗

手术是治疗卵巢恶性肿瘤的重要手段，对于复发性卵巢癌是否施行再次肿瘤细胞减灭术一直是争议热点。目前手术在复发性卵巢癌中主要应用于部分铂敏感复发者的病灶切除或解除并发症，如缓解肠梗阻等，手术不适用于铂耐药复发的患者。肿瘤是否能够满意切除是影响预后的重要因素，虽然有很多针对铂敏感复发性卵巢癌手术治疗的相关研究，但是多数是回顾性的，多项研究发现不满意的肿瘤细胞减灭术并不能改善患者的预后，无法提高复发患者的总体生存率；也有研究显示若能完全切净肿瘤，切净率每提高10%，患者中位生存时间可延长3个月[5-7]。

AGO-DESKTOP研究项目组早在2006年即开展了关于铂敏感复发性卵巢癌再次手术的系列研究，提示初次手术时达到完全切净、复发后手术耐受性好、腹水≤500 ml、AGO评分阳性的铂敏感复发患者，再次手术如能达到无肉眼残留（R0），可获得生存受益[8-9]。但在2019年，新英格兰医学杂志发表了一项Ⅲ期随机对照研究（GOG-0213），研究显示对于铂敏感复发性卵巢癌，二次手术即使达到了R0，再辅以化疗，与直接采用单纯化疗相比，两组间中位总生存期（overall survival,OS）和中位PFS均无统计学差异[10]。这一结果使铂敏感复发性卵巢癌二次减瘤术的意义引起了新一轮的争议，与之前研究不同的是GOG-0213中联合使用了贝伐珠单抗，但仍然没有充分的证据证明这种化疗的获益是否与之有关。随后在2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）会议又公布了两项评价二次减瘤术治疗铂敏感复发性卵巢癌的随机对照研究结果。一项是DESKTOPⅢ国际多中心Ⅲ期随机对照研究，该研究共入组407例首次铂敏感复发、AGO评分阳性（身体状态良好，初次手术后无残留，腹水≤500 ml）的患者，按1∶1随机进入二次减瘤术联合化疗组和单纯化疗组，最终结果显示，二次减瘤术联合化疗组与单纯化疗组相比，中位PFS延长4.4个月（18.4个月比14.0个月，P＜0.001），中位OS延长7.7个月（53.7个月比46.0个月，P＜0.05）；而亚组分析显示，R0切除和非R0切除者的中位OS分别为61.9个月和28.8个月，提示R0切除是二次减瘤术是否获益的最重要因素，该项研究提示针对铂敏感复发性卵巢癌，如果实施再次手术，目标应是R0。而同时另一项来自国内针对铂敏感复发性卵巢癌的Ⅲ期随机对照研究（SOC-1研究）也同样证实二次减瘤术达到R0切除可以延长PFS[11]，该研究共入组铂敏感复发、预估可达到R0切除卵巢癌患者357例，结果显示二次减瘤术联合化疗组和单纯化疗组相比，可以延长PFS 5.5个月（17.4个月比11.9个月，P＜0.001），而一线治疗结束后至第一次后续治疗时间（time to first subsequent therapy,TFST）可延长4.5个月（18.1个月比13.6个月），亚组分析显示，R0和R1切除组PFS相差6.6个月（19.2个月比12.6个月），而化疗组为11.9个月，提示二次减瘤术达到R0切除可以生存获益。

这两项研究与GOG-0213的研究结果不同，认为针对铂敏感复发性卵巢癌，再次肿瘤减灭术如果能达到R0切除，再结合化疗，与单纯化疗相比PFS有获益,研究结果的差异可能与病例选择的标准不同有关。综合上述相关研究，在临床实践中治疗前的评估非常重要，结合后两项研究，临床上对于初次手术达到R0切除、腹水量≤500 ml、可耐受手术且估计再次手术可R0切除者，应考虑实施再次减瘤术，而估计不能R0切除者，应选择直接化疗。

2 复发性卵巢癌以化疗为基础的全身治疗

复发性卵巢癌治疗时仅部分患者可结合手术，大多数患者还需使用化疗，因此如何选择合适的化疗方案以提高患者的治疗反应率和生存期，同时兼顾其生活质量，是妇科肿瘤医师需要时刻为患者考虑的问题。探寻更精准的治疗方案、减少化疗耐药也将是复发性卵巢癌治疗的长远目标。

2.1 化疗 铂敏感和铂耐药复发患者对于药物的敏感性、化疗反应率和治疗效果均有差别，应根据不同的复发类型制定化疗方案。

2.1.1 铂敏感复发 对于铂敏感复发性卵巢癌，首选以铂为基础的化疗，铂类单药或者以铂类为基础的联合化疗，包括卡铂或顺铂联合紫杉醇、吉西他滨（gemcitabine,GEM）、聚乙二醇脂质体阿霉素（pgylated liposomal doxorubicin,PLD）加或不加贝伐珠单抗，化疗有助于控制症状，延长生存时间，但也要综合考虑患者的生活质量和对化疗的耐受性。既往的文献报道联合化疗的疗效优于单药铂治疗[12]。

2.1.2 铂耐药复发 众所周知，铂耐药是复发性卵巢癌治疗中最棘手的问题。治疗原则是以控制症状为主、减少不良反应和保证生活质量为主要目标。尽管缺乏有效的治疗手段，化疗的有效率也仅15%～20%，但临床上选择二线化疗仍然是最常用的治疗策略，由于缺乏高质量的循证医学证据，至今仍然无首选的化疗药物，通常考虑患者既往的治疗情况、患者耐受性、生活状态以及治疗的预期等综合因素，往往通过非铂类化疗药物、靶向药物等延长PFI恢复铂敏感性。各单药化疗的客观缓解率（overall response rate,ORR）基本在19%～26%，其中紫杉醇周疗ORR为21%[13]，GEM为19%[14]，是基于随机对照试验基础上的可选择治疗药物；PLD[15]比拓扑替康显示出略好的反应率，其他可能有效的药物包括异环磷酰胺、六甲蜜胺等，总体有效率均不理想。总体而言，铂耐药复发性卵巢癌预后差，化疗有效率不理想，总体中位PFS为3～4个月，中位OS为 9～12个月。

2.2 抗血管生成治疗 在既往的OCEANS[16-17]和GOG-0213[18]研究中，化疗联合贝伐珠单抗，结束后继续贝伐珠单抗维持治疗可以改善铂敏感复发患者的PFS，AURELIA研究[19]则是针对铂耐药复发性卵巢癌非铂单药化疗联合贝伐珠单抗，虽然并未改善患者OS，但可以延长其PFS，因此从2017年至今的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中，均将化疗联合贝伐珠单抗作为复发性卵巢癌可选的治疗方案。也有研究发现即使在复发（包括铂敏感或铂耐药）合并腹水的患者中，使用贝伐珠单抗单药治疗的反应率也可达到约20%，显示出贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中的重要作用，但不能忽视的是贝伐珠单抗的使用可能会引起高血压、胃肠穿孔等风险，使用前需充分评估风险，使用过程中需严密观察，必要时应予联合降压等干预。

虽然二线的全身化疗联合或不联合贝伐珠单抗能使部分复发性卵巢癌获益，但如何提高铂耐药复发患者药物客观反应率仍是一个难题，有待更多高质量循证医学证据的出现，以指导临床作出更精准有效的治疗选择。

2.3 免疫治疗 虽然针对卵巢癌初次治疗的IMagyn050研究初步结果显示，阿替利珠单抗联合化疗在程序性死亡配体 1（programmed death-ligand 1,PD-L1）阳性人群中并未显著改善PFS，但针对多线复发性卵巢癌，免疫治疗联合化疗或靶向治疗则体现出部分的获益[20]。JAVELIN OVARIN 200是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估阿维鲁单抗（Avelumab）单药、Avelumab联合PLD和PLD单药治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌的效果，虽然Avelumab联合PLD组客观缓解率（objective reponse rate,ORR）为13.3%，优于单药治疗，但与PLD单药相比，单独使用Avelumab或 Avelumab联合PLD均未显著改善PFS或OS[21]。日本的NINJA研究是一项多中心、开放、随机的Ⅲ期临床研究，旨在探索程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD-1）单抗（纳武利尤单抗）联合GEM或PLD能否取得更好的疗效，对纳入的铂耐药或铂难治性卵巢癌，按1:1随机分组分别接受纳武利尤单抗或GEM/PLD治疗，主要终点为OS，该研究显示纳武利尤单抗组的中位OS为10.12个月（157例），GEM/PLD组的中位OS为12.09个月（159例），两组之间无统计学差异（HR=1.03，95%CI：0.80～1.32，P＞0.05），提示免疫治疗联合化疗在铂耐药复发性卵巢癌中未产生生存获益。

虽然一些非随机对照且样本量不大的研究或其他肿瘤免疫治疗的结果令人鼓舞，但免疫治疗在复发性卵巢癌中的价值仍然无法肯定，还需要更多大型的随机对照研究进一步证实。

3 复发性卵巢癌的维持治疗

对于复发性卵巢癌，无论是通过二次肿瘤细胞减灭术+化疗±贝伐珠单抗，或是直接化疗±贝伐珠单抗，在治疗达到部分缓解或完全缓解后，可选择维持治疗、观察和鼓励参加临床研究等3种后续处理手段，其中尤其是对于铂敏感复发性卵巢癌，再次接受含铂方案化疗达到完全缓解（complete response,CR）或部分缓解（partial response,PR）后，使用PARP抑制剂维持治疗显示出确切的生存获益，这在奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等不同药物的临床研究中均得到证实。

3.1 复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗 Study19是第一个关于PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的Ⅱ期临床研究，证实奥拉帕利对铂敏感复发性卵巢癌维持治疗有效果[22]。随后SOLO2研究在Study19的基础上通过Ⅲ期对照试验，进一步证实针对胚系BRCA突变（germline BRCA mutation,gBRCAm）、铂敏感复发性卵巢癌患者在含铂化疗达到CR或PR时，采用奥拉帕利维持治疗后可获得长期生存受益，研究结果显示尽管有38.4%的安慰剂组患者后续也接受了PARP抑制剂治疗，gBRCAm亚组中奥拉帕利仍能显著提高OS达 15个月（HR＝0.71，P＜0.05），奥拉帕利组的5年生存率为42.1%，相比于安慰剂组提高了8.9%[23]。这一结果为铂敏感复发性卵巢癌采用PARP抑制剂作为维持治疗的长期获益提供了重要的科学依据。

除了BRCA基因突变，同源重组缺陷（homologous recombination defect,HRD）是PARP抑制剂发挥功能的重要分子基础，HRD不仅包含BRCA突变，也包括其他非BRCA突变的同源重组修复（homologous recombina－tion repair,HRR）通路相关基因异常导致的同源重组修复功能缺陷。OPINION是专门针对非gBRCAm的铂敏感复发性卵巢癌采用奥拉帕利维持治疗的开放、单臂、Ⅲb期临床研究，结果发现该人群维持治疗的总体中位PFS为9.2个月，而其中HRD阴性亚组的中位PFS也可达7.3个月[24]。2021年妇科肿瘤年会（The Society of Gynecologic Oncology,SGO）会议上发布的ORZORA是一项开放标签、多中心单臂研究，旨在评估奥拉帕利维持治疗在BRCA突变（BRCAm，胚系或体系）或非BRCAm的HRR突变的铂敏感复发性卵巢癌患者中的有效性和安全性。该研究筛选纳入gBRCAm组、体细胞BRCA突变（sBRCAm、非gBRCAm）和非BRCAm的HRR突变组，3组各纳入87、55和33例铂敏感复发性卵巢癌患者，在≥二线铂类化疗达到CR或PR后，给予奥拉帕利维持治疗，发现奥拉帕利维持治疗对铂敏感复发性卵巢癌sBRCAm组的患者显示出与gBRCAm组相似的疗效，中位PFS分别为16.6个月和18.0个月；而探索性队列研究的结果表明非BRCAm的HRR突变患者，使用PARP抑制剂维持治疗也可临床获益，中位PFS为16.4个月。上述两项研究均是对Study19研究的部分补充，证实除了胚系BRCA突变，奥拉帕利在其他基因状态的铂敏感复发性卵巢癌患者也能有一定的获益，无论肿瘤基因状态，铂敏感复发后的维持治疗都具有重要的价值。

NOVA研究[25]和NORA研究[26]则是尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的Ⅲ期临床研究，NORA研究来自中国人群，与NOVA不同的是采用个体化的尼拉帕利起始用药剂量，两项研究均发现尼拉帕利组与安慰剂组相比显著延长了PFS，尤其是BRCA突变的患者获益大于BRCA阴性/HRD阳性的患者，而HRD阴性的复发性卵巢癌是治疗过程中获益最小者。NORA研究根据患者体重和血小板计数进行了个体化起始剂量的应用，相比NOVA研究提高了用药安全性，降低了不良反应发生率，尤其是血液学毒性（如血小板计数降低或贫血等）。而在2021年SGO会议上，NOVA研究进一步证实在gBRCAm患者（HR=0.27）和非gBRCAm（HR=0.45）亚组中尼拉帕利维持治疗PFS显著获益，同时受到关注的是在非gBRCAm组的患者，采用尼拉帕利维持治疗没有显示出OS获益，这可能与研究的样本量偏小以及在研究中PARP抑制剂在不同组之间的交叉使用和数据删失有关，这些因素都对OS的数据分析和解释造成了挑战。

除此之外，国产的氟唑帕利也是一个受人关注的PARP抑制剂，在2021年SGO会议上，我国学者发表了关于氟唑帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果[27]。该研究纳入了铂敏感复发的高级别浆液性癌、输卵管癌和原发性腹膜癌或子宫内膜样癌（≥G2）共252 例，2∶1 入组，给予氟唑帕利 150 mg，2 次/d 口服，以安慰剂为对照，盲法独立评审委员会评估所有患者和gBRCA突变患者的PFS，结果发现氟唑帕利维持治疗组相比于安慰剂组，PFS由5.2个月延长至12.9个月，HR=0.25（95%CI：0.17～0.36），亚组分析表明，无论是否存在胚系BRCA突变，患者均可从氟唑帕利获益，且安全性可控。

除此之外，目前还有帕米帕利等不同种类PARP抑制剂的临床研究，均在复发性卵巢癌维持治疗中观察到生存获益，获益程度与患者BRCA基因突变或HRD状态有关，在BRCA突变或HRD者中获益更多。系列研究提示在临床应用时应重视相关基因状态的检测，依据基因状态，选择合适的靶向药物维持，以期延迟再次复发，提高疗效。目前较缺乏铂耐药复发性卵巢癌化疗后维持治疗的研究，由于化疗的ORR仅约10%～20%，更多的研究转为关注多线治疗后PARP抑制剂能否直接用于治疗目的。

3.2 PARP抑制剂的再次应用 随着卵巢癌初次治疗或铂敏感复发后采用PARP抑制剂维持治疗的患者逐渐增多，对于PARP抑制剂使用后能否再次使用PARP抑制剂的问题也越来越受到关注。2020年ASCO推出的针对PARP抑制剂临床应用指南指出，由于缺乏再次使用PARP抑制剂获益的证据，目前不推荐在治疗过程中重复使用PARP抑制剂。奥拉帕利OReO/ENGOT Ov-38（NCT03106987）试验是一个多中心、随机对照、双盲、安慰剂对照的Ⅲb期临床研究，拟回答再次化疗缓解后能否再用PARP抑制剂，另一项是DUETTE研究，比较奥拉帕利联合ATR激酶抑制剂或奥拉帕利单药在治疗PARP抑制剂维持治疗进展化疗后的维持治疗效果，目前上述两项研究均在进行中，主要观察终点均为PFS，这两项研究的最终结果将有助于指导临床使用PARP抑制剂后出现疾病进展者靶向药物的再次使用问题。

除此之外，需要高度重视PARP抑制剂使用过程中的耐药问题，虽然目前对于PARP抑制剂耐药尚无明确的定义，但药物耐药机制和逆转已经引起重视，药物外流、靶蛋白缺失或结合位点突变、PARP酶代谢改变、复制叉保护重建或HRD逆转等被认为是发生PARP抑制剂耐药的可能机制。深入的机制研究将有助于对PARP抑制剂目标人群的更精准选择，或者通过PARP抑制剂联合其他药物，如抗血管生成药物、DNA损伤修复抑制剂、免疫治疗药物等来提高PARP抑制剂疗效，均是今后需要继续关注的方向。

4 复发性卵巢癌去化疗治疗

4.1 PARP抑制剂对BRCA突变复发性卵巢癌具有抗肿瘤活性 PARP抑制剂用于治疗复发性卵巢癌早在2012年Kaye等[28]的研究中即已开始，该研究是一项在铂耐药和部分敏感卵巢癌患者中，采用奥拉帕利与PLD化疗探索抗肿瘤疗效，发现在BRCAm的铂耐药和部分铂敏感患者中，奥拉帕利（400 mg，2次/d）与PLD疗效类似，也证实该剂量适合用于后期临床研究。2014年基于Study42的研究结果，奥拉帕利获FDA批准用于有害或者可疑gBRCAm的复发性卵巢癌的后线单药治疗，并显示出较好的抗肿瘤作用。

SOLO3是一项探索奥拉帕利用于治疗铂敏感复发性卵巢癌疗效的Ⅲ期临床研究。研究纳入了二线及以上含铂化疗的gBRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者，对比非铂类化疗方案（PLD、紫杉醇、GEM、拓扑替康），主要终点是ORR。研究结果显示，所有患者奥拉帕利治疗的ORR高达72%，化疗组为51%，两组患者PFS时间分别为13.4个月和9.2个月，奥拉帕利单药治疗组与化疗组相比显著延长了患者的PFS（P＜0.05），该研究为既往多线化疗的gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌患者采用去化疗治疗提供了重要证据[29]。ARIEL4研究是一项Ⅲ期研究，比较卢卡帕利与化疗治疗在BRCA突变晚期复发性卵巢癌患者中的疗效和安全性。该研究纳入gBRCAm或sBRCAm的复发性高级别上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌，既往≥二线化疗方案，包括≥一线含铂方案，以前未接受PARP抑制剂或紫杉醇单药治疗，按2∶1随机入组，卢卡帕利组共纳入233例，600 mg 2次/d口服，化疗组116例，完全铂敏感复发者给予顺铂单药或联合化疗，铂耐药或部分敏感给予紫杉醇1次/周，研究者评估卢卡帕利组与化疗组PFS 分别为 7.4 个月和 5.7 个月，HR=0.64（95%CI：0.49～0.84），显著改善了 PFS（P＜0.05），安全性与既往的研究相一致。

4.2 PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌疗效与不同基因状态有关 2020 ASCO会议上公布的LIGHT研究是首个基于BRCAm和HRD状态评估铂敏感复发性卵巢癌患者接受奥拉帕利片剂治疗的前瞻性Ⅱ期临床研究。该研究纳入铂敏感复发性卵巢癌患者共270例，接受奥拉帕利治疗，包括gBRCAm组（75例），sBRCAm组（25例），HRD+（非BRCAm，68例），HRD-（89例），结果发现ORR分别为70%、64%、29%、10%，中位PFS分别为11.0、10.8、7.2、5.4个月，奥拉帕利在全队列中均表现出治疗活性，活性与维持治疗中的情况相一致，gBRCAm和sBRCAm队列中观察到相似的疗效。对于非BRCAm患者，HRD阳性队列相较于HRD阴性队列观察到更长的中位PFS和更高的ORR，其安全性特征与铂敏感复发维持治疗和一线维持治疗相一致。QUADRA研究[30]是关于尼拉帕利单药治疗复发性卵巢癌的Ⅱ期单臂临床试验研究，在接受过三线及以上治疗的铂敏感复发患者中，BRCA突变和HRD患者的反应率分别为39%和26%；在铂耐药患者中，BRCA突变和HRD患者反应率分别为27%和10%。该两项研究证实单药PARP抑制剂可以明确作为复发性卵巢癌的治疗方案选择，并且在BRCA突变的人群可以取得更好的治疗反应率，而治疗前的基因状态检测可以为实施个体化的精准治疗方案提供重要参考。

4.3 PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗复发性卵巢癌的抗肿瘤活性 除了PARP抑制剂单药治疗以外，联合抗血管生成药物也越来越成为热点。在西地尼布联合奥拉帕利或奥拉帕利单药是否优于标准含铂化疗的临床研究中，纳入铂敏感复发、高级别浆液性或内膜样卵巢癌患者，按1∶1∶1随机分至标准含铂化疗组（卡铂/紫杉醇；卡铂/吉西他滨或卡铂/脂质体阿霉素）、奥拉帕利单药组（300 mg，2次/d）或西地尼布+奥拉帕利组（西地尼布 30 mg，1 次/d+奥拉帕利 200 mg，2 次/d），并随机化按gBRCA状态、PFI（6～12个月，＞12个月）及既往抗血管生成药物治疗进行分层，主要研究终点为PFS。研究发现3组的ORR分别为71.3%、52.4%和69.4%，中位PFS分别为10.3个月、8.2个月和10.4个月，联合治疗组与含铂化疗组具有相似的抗肿瘤活性，联合西地尼布与单药奥拉帕利组相比体现出较好的客观反应率；在gBRCAm的亚组人群分析中，西地尼布+奥拉帕利联合与奥拉帕利均表现出较强的活性[31]。

NSGO-AVANOVA 2研究评估尼拉帕利联合贝伐珠单抗与尼拉帕利单药治疗复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验，结果发现与尼拉帕利单药相比，尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗显著改善了临床结果，并且呈现出良好的耐受性。2020 ASCO会议进一步对其OS、其他疗效和安全性数据进行分析，结果显示与尼拉帕利单药治疗相比，尼拉帕利联合贝伐珠单抗显著延长中位PFS达7个月（12.5个月比 5.5个月，P＜0.05），而中位 OS无统计学差异（27.8个月比29.4个月），联合治疗初步显示出具有更好的抗肿瘤活性。由此可见，PARP抑制剂联合抗血管生成药物是多线复发卵巢癌患者备选的方案之一，与抗血管生成药物联合治疗模式可提高疗效，其机制可能是抗血管生成药物诱导肿瘤缺氧导致HRD，增强PARP抑制剂的作用。

4.4 无化疗联合方案治疗复发性卵巢癌的抗肿瘤活性 TOPACIO研究采用尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗不同铂类耐药或生物标志物状态、无论是否接受过贝伐珠单抗治疗的铂类耐药和铂难治复发性卵巢癌，均显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，其ORR为25%，疾病控制率为67%，在铂耐药复发性卵巢癌患者中ORR也可达18%，患者均可产生持久应答[32]。有学者在SGO 2020会议上发表了免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂的一项正在进行的、开放式、多中心Ⅱ期研究，评估卡瑞利珠单抗+法米替尼治疗晚期泌尿系统肿瘤和妇科肿瘤的疗效和安全性，发现法米替尼+卡瑞利珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌患者ORR达29.2%。该无化疗的联合治疗方案的提出代表了针对复发性卵巢癌，尤其是铂耐药复发性卵巢癌的新治疗方法和可能，值得进一步深入探讨和开展大规模随机对照临床试验研究。

总之，复发性卵巢癌的治疗，尤其是铂耐药复发性卵巢癌的治疗越来越具有挑战性，有越来越多的临床研究探索PARP抑制剂用于复发性卵巢癌的治疗，是否可以减少化疗带来的不良反应，并改善患者的生活质量。目前这些研究部分已有初步的结果，另有许多研究正在进行中，研究的目标都是期望通过使用PARP抑制剂来替代化疗，这可能为复发性卵巢癌的治疗提供新的方法，有利于卵巢癌的长期慢病化管理，实现患者长期生存和生活质量的双重获益。

（本文由浙江省医学会推荐）