萎缩性光老化：光老化的一种新亚型

郑慧颖 葛一平 宗文凯 林 彤

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院，南京，210000

皮肤老化是皮肤作为人体器官在各种内在和外在因素共同作用下的老化过程。内源性老化由基因调控；外源性老化则由多种外在因素如紫外线、空气污染、吸烟等引起，其中紫外线占主导地位，故也称为光老化。光老化临床上表现为肤色不均、毛细血管扩张、色素沉着、细皱纹或粗皱纹[1]。近来，越来越多的研究者注意到光老化的表现在个体之间差异较大：一部分患者以皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张为突出特征，而另一部分患者以粗大而深的皱纹为特征。尽管早在2007年，Yaar便提出“萎缩性光损伤”和“肥厚性光损伤”来概括两种特征截然不同的光老化类型，但并无研究深入阐明两者之间不同之处。直到2019年，美国密歇根大学皮肤科对53例具有两种不同光老化表现的患者进行组织学检查并证实二者在临床及组织学上具有显著差异，进而提出皮肤光老化可分为两种亚型，即萎缩性光老化(atrophic photoaging, AP)和肥厚性光老化(hypertrophic photoaging, HP)[2]。2020年，Langton等对40例重度AP、HP患者进行组织病理学检查，进一步证实了二者在临床及组织病理学上的显著差异[3]。AP作为光老化的一种新类型，其临床识别和机制研究对于患者光损伤防护和皮肤肿瘤防治具有重要价值。

1 萎缩性光老化与肥厚性光老化的区别

临床表现方面，AP以红斑、毛细血管扩张为特征，表现为肤色亮、色素沉着和细皱纹等，有发生癌前病变如日光性角化(actinic keratosis, AK)及皮肤癌的趋势。其与HP的差异在于后者临床表现为深、粗大的皱纹，皮肤颜色均一，较少出现红斑和毛细血管扩张，且皮肤癌变可能性小。在整体光老化评分方面，AP的整体光老化评分小于HP。组织学上，AP与HP之间最显著的差异是日光性弹力纤维变性的程度，AP变性的弹力纤维比例显著小于HP，但表现出更重的毛细血管扩张，真皮中血管结构更多；而HP真皮乳头处富含原纤维的微纤维(fibrillin-rich microfibrils, FRM)含量显著下降[2,3]。在分子表达方面，AP与HP在基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-1、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12及I型、III型胶原的基因表达水平并无差异；两者蛋白聚糖(VCAN)、β-半乳糖苷酶-1(galactosidase beta 1,GLB1)的基因表达水平亦无差别[3]。Sachs等[2]推测：杂乱无章的弹性组织变性物质在真皮上部的沉积是导致HP皱纹粗大的原因之一；真皮胶原断裂导致细胞外基质中的血管结构在对比之下显得更加明显，从而导致可观察到的毛细血管扩张，但仍需进一步研究获取更多证据来证实该推测。

2 萎缩性光老化与皮肤肿瘤的关联

2001年一项英国的研究发现光老化皮肤中面部皱纹少的患者更容易出现皮肤基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)：与日光暴露时间相同但无BCC的对照组相比，BCC患者面部皱纹明显更少；患者皱纹严重程度与发生BCC可能性呈负相关。在该研究中，面部皱纹少的BCC患者同时存在面部毛细血管扩张、皮肤萎缩等表现，事实上其老化类型属于AP。2019年一项来自美国的研究共纳入53例AP及HP患者并进行组织病理学检查，研究发现：相对于HP患者，AP患者与光化性角化症(actinic keratosis, AK)的关联性更高[2]。2020年另一项来自英国的研究纳入40例重度AP及HP患者，50%AP患者曾患皮肤癌，而HP患者则没有皮肤癌病史。因此，将光老化细分为AP与HP具有重要临床意义。

真皮的组成成分对角质形成细胞来源癌症的进展起重要影响。HP中弹性纤维支架FRM的缺失导致日光性弹性组织变性并堆积在真皮浅层，变性的日光性弹性组织可抑制角质形成细胞源性肿瘤的发生、发展。而AP中变性的弹力纤维比例显著小于HP，但有更重的毛细血管扩张，真皮中有更多的血管结构。这些增多的血管结构可以改变细胞因子环境、影响免疫调节通路进而促进肿瘤发展[2,3]，这可能是AP比HP更易发生角质形成细胞肿瘤的原因之一。

由于AP亚型患者有更高的发生癌前病变或皮肤癌的风险，尽早识别AP亚型的患者并及早做出预防性干预及相应治疗将使此类患者受益。

3 萎缩性光老化的影响因素

皮肤光老化不同亚型的形成机制目前尚不明确，但现有的证据已表明AP与黑素皮质受体1(Melanocortin-1 receptor, MC1R)基因相关。MC1R基因编码一个7遍跨膜的G蛋白偶联受体。α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)激活G蛋白偶联受体MC1R，激活黑素细胞中的cAMP信号通路上调黑色素的合成，在皮肤色素调控中发挥重要作用。MC1R基因呈高度多态性，其中一些功能丧失的变体与红发、皮肤苍白表型与日晒的敏感性增加有关[6]。MC1R基因的无功能变异体独立于年龄、身体质量指数(Body Mass Index, BMI)、肤色、皮肤类型、绝经期状态、吸烟和日光暴露时间等因素，与面部皮肤严重光老化的风险高度相关。上述发现表明MC1R基因作为独立因素在皮肤光老化中起重要作用[4]。AP受MC1R基因多态性影响。最近的一项回顾性研究纳入了58例白人女性，发现MC1R基因多态性增加与AP密切相关，提示光老化的亚型差异可能是MC1R基因型外在表现[5]。

4 萎缩性光老化的评价工具

光老化的评价工具对于光老化的治疗和流行病学调查不可或缺。1992年，Griffiths开发了第一个用于HP的图像尺，并在此后被广泛引用；但AP的表现长期以来一直缺乏客观评价工具。随着对AP认知的加深，首个AP图像尺于2018年正式提出，填补了AP评价的空缺[6]。该图像尺分为0～8级，包含5组标准照片分别代表0、2、4、6、8级，每组均有正面和侧45°照片，涵盖AP的特征：皮肤变薄、发亮、毛细血管扩张。其中，0代表无光老化，8代表严重的AP。该图像尺在皮肤科医生使用时具有较高的一致性和可重复性，是评估AP的可靠工具，可广泛用于流行病学调查及AP治疗疗效评估[6]。

5 萎缩性光老化的防治

皮肤老化不仅引起皮肤外观上的变化，同时还导致皮肤功能受到损害，如屏障和免疫功能缺陷、感染和肿瘤易发、创伤愈合困难等，这些均对个体健康产生不良后果。且个体受皮肤老化的影响程度不尽相同，近来有学者认为应当把皮肤老化同骨质疏松一样视为一种慢性疾病。这不仅有利于公共卫生和研究工作的开展，同时有利于提高患者对皮肤老化的管理意识，采取更加积极的措施，延缓疾病的发展程度[7]。

尽管目前尚无针对萎缩性光老化的特异治疗方法，但根据其发生、发展规律、临床表现及组织学改变特点，仍可有选择性地使用多种不同手段延缓和改善萎缩性光老化。

5.1 烟酰胺 近来，一项双盲随机对照3期临床研究纳入386例既往5年内曾患至少2种非黑素瘤皮肤癌的患者，试验组每天2次口服烟酰胺500 mg，对照组口服安慰剂，共12个月。烟酰胺组在12个月后新发非黑素瘤皮肤癌的发生率比安慰剂组低23%(P=0.02)，且烟酰胺组在第3个月时AK数量比安慰剂组低11%(P=0.01)，6个月时降低14%(P<0.001)，9个月时降低20%(P<0.001)，12个月时降低了13%(P=0.001)。口服烟酰胺可有效地降低高危患者患非黑素瘤皮肤癌及光化性角化病的风险[8]。由于AP患者易发生AK等皮肤癌前病变及皮肤癌，故AP患者可口服烟酰胺以降低患病风险。

5.2 光化性角化病的治疗 易发生AK是萎缩性光老化的一大特点，且AK因具有发展为侵袭性鳞癌的可能而被认为是一种癌前病变，因此对于萎缩性光老化患者而言，治疗AK显得尤为重要。治疗上，皮损局限时可采用冷冻疗法。对于播散性、大面积或数目多的皮损，可选择光动力(PDT)疗法或外用5%氟尿嘧啶乳膏、5%咪喹莫特乳膏、0.015%丁香酚丁香醇凝胶和双氯芬酸(TCA)等方式[9]。Holzer等[10]研究发现20%氨基甲酰戊二酸(ALA)PDT治疗多发性AK患者的疗效比TCA更好。Jansen等[11]开展一项前瞻性随机分组研究，比较5%氟尿嘧啶乳膏、5%咪喹莫特乳膏、氨基乙酰丙酸甲酯PDT(MAL-PDT)和0.015%丁香酚丁香醇凝胶四种方式治疗AK的疗效并随访12个月，结果显示5%氟尿嘧啶是最有效的治疗方式。该研究为AK临床治疗方法选择提供可靠的循证医学证据。

5.3 防晒 防晒一般指通过遮阳伞、遮阳帽、防晒衣、戴墨镜、口罩以及涂抹防晒产品来达到减少甚至避免紫外线伤害的目的。最常用的方法是使用防晒霜。理想的防晒霜应该能同时防护UVA和UVB，防晒霜在使用过程中最重要的因素是足够的用量，而非防晒系数。正确防晒能够延缓皮肤光老化。一项长达4.5年、纳入1621人的随机对照试验证明年龄小于55岁的人每日使用防晒霜，可以显著延缓皮肤光老化[12]。该研究为提倡使用防晒霜延缓皮肤光老化提供可靠证据。AP患者更易发生与日光暴露相关的皮肤肿瘤，故应更加注意防晒。

5.4 饮食策略 皮肤具有保护性的内源性抗氧化系统，内源性抗氧化剂如谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)及过氧化氢酶等随着年龄增长在皮肤中含量降低[13]。内源性抗氧化剂不足可以外源性抗氧化剂补充，此外，食物也可作为重要的外源性抗氧化剂来源。虽然饮食对皮肤老化的长期影响在很大程度上尚未明确，但是证据表明，食物中的抗氧化剂如胶原蛋白肽、多酚类、多糖类如藻类多糖、灵芝多糖、维生素C、维生素E和脂肪酸可以减轻因日晒引起的皮肤老化[14,15]。一项为期15年的前瞻性研究评估了人们所食用食物的总抗氧化能力与皮肤光老化之间的关系。结果显示对年龄大于45岁的成年人而言，食用高抗氧化剂含量食物的人在15年内的光老化程度比食用低抗氧化剂含量食物的人低10%。由此推测，富含抗氧化剂的饮食可能会延缓45岁以上健康男性和女性的皮肤老化[16]。该研究为抗氧化饮食改善皮肤光老化提供了首个循证医学证据。

5.5 光电治疗 光电治疗作为近些年治疗皮肤光老化的新起之秀，是治疗AP的主要方法之一。针对AP中存在的红斑、毛细血管扩张等问题，585 nm和595 nm脉冲染料激光(PDL)常能提供更可靠的临床疗效[17]。此外，针对皮肤萎缩变薄、色素改变等问题，强脉冲光、点阵激光等光老化治疗手段已在临床上广泛应用。强脉冲光发射宽谱的强光，针对皮肤中色素、血管和胶原等多种靶色基，能同时改善光老化皮肤的色素异常、皮肤纹理粗糙、提高皮肤弹性及祛除红斑、毛细血管扩张等问题[18]；剥脱性和非剥脱性点阵激光则对于皱纹及面部肤色改善疗效明确[19,20]。

近年来，以皮秒点阵激光为代表的新技术成为萎缩性光老化治疗的全新手段。Gold等[21]通过双波长532/1064 nm皮秒点阵激光治疗19例光老化患者，所有患者均有不同程度的皱纹改善，并观察到红斑、肤色的改善。Ge等[22]在一项纳入10例光老化患者的试验中使用透镜阵列模式的755 nm皮秒翠绿宝石激光，明显改善患者整体老化程度，其中皱纹的改善程度大于色素。

点阵微针射频结合射频和点阵式排列的微针，将射频能量直接传递至治疗靶位，针体经过绝缘处理，针尖输出能量，精确有效地将热效应集中在真皮层，已被证实可有效改善光老化症状[23]。

5.6 其它疗法 近年来，富含血小板的血浆(platelet-rich plasma，PRP)注射、脂肪干细胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)移植、外泌体注射等新方法均有研究报道可改善面部光老化，但仍需要更多的临床研究证实他们的安全性和有效性[24-27]。然而，目前并无研究探索现有的手段治疗AP与HP是否存在疗效上的差异，故仍需开展更多的试验研究针对不同亚型的光老化的精准治疗方案。

6 小结

皮肤老化是近年来备受关注的话题，萎缩性光老化的正式提出为皮肤光老化开拓了新的研究领域。萎缩性光老化的防治应从多个方面积极展开，日光防护、饮食是其基础，加强患者健康教育内容并向大众普及，尽量延缓光老化的发生。口服烟酰胺有望成为降低发生皮肤癌风险的一个手段。AP相关的癌前病变和皮肤癌应给予积极治疗；AP其它临床表现可以通过多种手段，如光电治疗等改善。

皮肤老化的机制尚未完全阐明，近来有研究认为不同角蛋白的协调作用影响皮肤的年轻化与老化，表皮重塑：即角蛋白K6和K16和/或K6和K17之间的相互作用，在皮肤老化的过程起到重要作用[28]，但尚未有研究探索角蛋白是否参与调控AP亚型的发生。目前对AP发生的分子机制尚不明确，且研究主要集中在高加索人种，因此对于我国和其他亚洲人群皮肤光老化亚型的研究有待进一步开展。