细胞间黏附分子CD146在皮肤病中的研究进展

王 喆 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院，山东省皮肤病性病防治研究所)，济南，250022

CD146是一种最早被发现于人黑素瘤细胞上的113-kDa大的糖蛋白， 1987年，德国科学家Johnson首次将其命名为MCAM(melanoma cell adhesion molecule)[1,2]。1996年，首次在血液和血管内皮细胞上检测到CD146。随后在1997年的“人类白细胞分化抗原”第六次国际会议上，该黏附分子被命名为CD146[3]。本文将主要聚焦于CD146分子的结构、定位、调节和功能及其在各种疾病特别是皮肤病发病中的研究进展。

1 CD146分子结构

CD146基因位于人11号染色体上[4]，该基因由16个外显子组成，这些外显子编码胞外区、跨膜区和胞质区[5]。CD146的mRNA的大小约为3.3 kb，编码区由1941对碱基组成[2]。

CD146属于免疫球蛋白超家族成员，是由646个氨基酸组成的单次跨膜糖蛋白,包含5个免疫球蛋白样结构域[]。CD146有三种形式，包括两种膜型异构体lgCD146和shCD146，和一种可溶型sCD146。lgCD146和shCD146异构体由15号外显子的可变剪接产生的，并表现出不同的胞内结构域。lgCD146和shCD146细胞外部分脱落就形成了sCD146[7]。

2 CD146分子的表达和定位

膜型CD146分子广泛分布在血管内皮细胞和平滑肌细胞，以及部分活化的淋巴细胞等[8]，参与血管的发生发展、细胞的黏附迁移、免疫应答以及间充质干细胞分化等[9]。CD146已被报道在黑素瘤、血管肉瘤、肝癌等多种肿瘤细胞和几乎所有的实体瘤的肿瘤血管内皮细胞上高表达，并且与癌症的发展进程存在密切关系[10]。

可溶型CD146由CD146的胞外部分组成，在基质金属蛋白酶的作用下从细胞膜上脱落[11]。在健康对照中，sCD146血浆浓度范围为200～400 ng/mL，而在不同的疾病中sCD146的血浆浓度会降低或升高。

3 CD146分子的调节

CD146的表达受多种因素的调控。首先，促炎因子如TNF-α、IL-13、TGF-β1、BMP和ox-LDL可以调控CD146的表达[12]。活化蛋白激酶Akt也能正向调控CD146的表达[13]。转录因子FOXO3a和MEIS1可以刺激CD146的表达，而ZBTB7A则抑制CD146的表达[14-16]。PAR1可以通过激活血小板活化因子受体和cAMP结合蛋白调节CD146的表达[17]。此外，还有2个microRNA,miRNA-329和miRNA-573可以抑制CD146的表达[18,19]。这些调节机制不仅存在于癌细胞中，也存在于血管内皮细胞中，参与各种疾病的发生过程。

4 CD146分子功能

4.1 促进内皮细胞的黏附与增殖，调节内皮细胞的通透性 CD146参与相邻细胞间以及细胞与基质的黏附，CD146在血管中表达，并可以影响血管的结构[20]。Chen等[21]发现CD146对管周细胞的补充和血管稳定非常重要，它通过调节内皮细胞和管周细胞的功能，参与血脑屏障发育和调节血管通透性。

4.2 促进血管生成 CD146在内皮细胞和内皮祖细胞上高表达表明其参与了受损内皮的修复，提示其无论在生理还是病理血管生成中都发挥作用。内皮细胞的黏附、增殖和迁移是血管新生的关键过程，细胞间黏附分子在这一过程中发挥重要作用[22]。

4.3 参与信号转导 CD146与多种参与内皮功能的配体相互作用。CD146是VEGFR2的共激活因子，其细胞外区域可直接与VEGFR2相互作用。抑制CD146的功能可影响VEGF-A介导的的VEGFR2，p38/MAPK和Akt的磷酸化过程，并降低NF-κB的活性。CD146与配体结合后激活p59fyn，随后经PLCγ-IP3-Ca2+途径，激活p125FAK，促进p125FAK与细胞骨架结合蛋白等结合，参与细胞内外信号传导[23]。在人黑素瘤细胞系中，CD146与蛋白激酶B(PKB)互相调节，导致BCL-2相关死亡启动子(BAD)失活，并增加黑素瘤细胞的存活率[13]。Witze等[24]证实Wnt5a治疗黑素瘤可使CD146重新分配，同时伴随肌动蛋白重排。随后在人脐带内皮细胞和斑马鱼胚胎中的研究表明，CD146与Wnt5a高亲和力结合对内皮细胞迁移和通过非典型信号通路激活JNK至关重要[25]。Ueno等[26]的研究表明激活Wnt/catenin信号通路可以促进肾癌细胞中CD146的表达。

5 CD146与疾病

CD146最初在黑素瘤细胞表面被发现，表明其在肿瘤中可能发挥作用。随后的研究则发现，在肺癌、肾透明细胞癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢上皮癌等的癌细胞中都表达CD146分子，有的肿瘤细胞还可以产生可溶型CD146。CD146分子可以影响肿瘤细胞的生长和存活，促进VEGF等促血管生长因子的分泌来促进肿瘤血管的新生和发展[27]。

CD146也与许多炎症性疾病的发生相关，CD146主要表达于内皮细胞连接处，参与内皮细胞的迁移过程。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)模型中，干扰肺内皮细胞CD146功能，可以使内皮细胞通透性增加并促进单核细胞浸润[28]。在不同的疾病模型中，CD146活化产生的效应也不同，既可能抑制也可能促进单核细胞在血管间的转运过程[12]。

在类风湿关节炎、多发性硬化等自身免疫性疾病中也检测到了CD146分子的异常表达[29,30]，Ito等的最新研究表明CD146在系统性硬化症患者血清中显著上调，但在系统性硬化症伴随肺动脉高压患者的血清CD146水平却下降，CD146在系统性硬化症中的表达呈动态变化，其机制还有待于进一步研究[31]。

CD146分子还参与I型糖尿病、急性冠脉综合征和急性呼吸困难等心脑血管疾病发生，可以作为诊断心衰系统性充血、二尖瓣狭窄的标志物[27]。

6 CD146分子与皮肤病

CD146分子在黑素瘤细胞表面首先被发现，随着研究的深入，越来越多的研究表明CD146可能在许多其他皮肤病，例如银屑病、扁平苔藓和系统性硬皮病等发生发展过程发挥了重要作用，在这些皮肤病患者的组织或者血清中也检测到了CD146分子的异常表达，但是缺乏更深入的机制研究。

6.1 CD146与银屑病 Mehta等[32]研究发现CD146+T细胞在银屑病患者的外周血中升高，并在炎症部位聚集。与健康对照相比，CCR6和CD146共表达的Th细胞在银屑病患者外周血中显著增多[33]。活动期银屑病患者的皮损中，CD146+T细胞是产生IL-17的主要T细胞[32]，而IL-17在银屑病发病机制中发挥重要作用，因此CD146+ T细胞与银屑病的发病密切相关[34]。此外，银屑病皮损的CD146+T细胞产生趋化因子如CXCL13和CCL20也增加，提示这种类型的细胞可能趋化其他炎症细胞到达炎症部位[35]。

Wu等[36]对炎症性关节炎的患者研究发现，银屑病性关节炎患者和部分类风湿关节炎的患者外周血CD146+T增多，表明CD146可能与炎症性关节炎相关，但目前仍缺乏明确的机制研究。

6.2 CD146与其他皮肤病

6.2.1 CD146与皮肤肿瘤 黑素瘤细胞中CD146表达上调，促进肿瘤细胞间发生同型黏附，使瘤细胞成簇易于形成癌栓，导致肿瘤转移[37]。Shih等[38]发现CD146及其配体可以介导黑色素瘤细胞间相互黏附，还可以与表达CD146的内皮细胞发生作用，使内皮细胞表面的其他黏附分子如VCAM-1等表达增多，使肿瘤细胞与受损的血管内皮细胞连接,促进肿瘤发生血行转移。Pearl等[39]还发现CD146的持续稳定表达是预测黑素瘤预后的独立危险因素。

CD146分子在血管瘤中的作用尚未明确，Li等[40]通过流式技术和免疫组化技术，未在血管瘤组织内皮细胞中检测到CD146，但却在内皮周围的外周细胞中观察到CD146表达增多，表明CD146可能与血管瘤形成的分子基础相关。

6.2.2 CD146与扁平苔藓 2018年，Sarinthon等[41]对20例口腔扁平苔藓患者进行研究，首次发现了口腔扁平苔藓患者皮损中CD146表达增加，这与之前在皮肤扁平苔藓中发现CD146表达增加的结论相同[42]，进一步确认了CD146在其中可能发挥重要作用，但机制尚不清楚。

6.2.3 CD146与系统性硬皮病 2017年，Tomoko等[43]发现系统性硬皮病患者血清CD146水平升高。随后， Zhang等[44]的研究发现CD146通过促进病变皮肤中经典Wnt通路介导的成纤维细胞活化而发挥促纤维化作用，在体外实验中，应用该通路拮抗剂可以明显抑制BLM诱导的系统性硬皮病中的纤维化过程。因此，CD146有望成为未来治疗系统性硬皮病的靶点。

7 小结

CD146分子与许多疾病的关系密切，在皮肤病中，正常表皮组织不表达CD146，而在银屑病、扁平苔藓、系统性硬皮病等皮肤炎性疾病中，皮损角质形成细胞膜上可检测到大量CD146分子，并伴有基因水平的显著上调。而在皮肤肿瘤中，CD146在黑素瘤细胞中表达明显增多，与黑素瘤细胞的侵袭迁移分化都有密切关系，CD146也可能与血管瘤的发生发展相关。但目前为止，CD146参与皮肤病中的具体机制尚不明确，进一步的研究应聚焦CD146在皮肤疾病发病机制中的具体作用。