缺血性卒中和肠道菌群失调相互作用的研究进展

陈煜阳 裘 涛

卒中是一种突发起病的脑血管循环障碍性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，是中国疾病相关残疾的首要原因。其中缺血性卒中发病率和患病率约占所有卒中的69.6%和77.8%[1]，而中国首次缺血性卒中的年发病率近年增加了8.3%[2]。因其治疗时间窗的限制及并发症复杂且难以控制，导致截至目前治愈率仍很低。然而，除了传统危险因素之外，新的危险因素的发掘与防治亦至关重要。大量研究表明，肠道菌群可能是一类新的脑血管病危险因子，其不仅影响宿主营养、代谢、免疫等方面，还参与了对大脑发育、应激反应、焦虑抑郁及认知功能等中枢神经系统活动的调节[3]，甚至可通过细菌代谢产物或免疫机制影响卒中的发生发展。

1 缺血性卒中对肠道菌群的影响

肠道菌群失调是缺血性卒中的重要病理生理学结果，从动物实验和临床研究中都可以观察到直接的证据。在动物实验中，大脑中动脉阻断（MCAO）小鼠术后的肠道菌群与假手术组存在着显著差异，其关键特征表现为物种多样性的显著减少[4]。研究表明，MCAO 小鼠术后粪便中蛋白胨链球菌（peptococcaceae）和普雷沃氏菌（prevotellaceae）的相对丰度降低[5]，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansia muciniphila）和梭菌增加[6]。同时，缺血性卒中也导致肠道菌群相关代谢产物发生变化，MCAO 小鼠粪便中乙酸浓度降低，戊酸和异戊酸增加，其可能与去甲肾上腺素释放和去甲肾上腺素能神经相关[5]。

在临床研究中，同样发现缺血性卒中患者肠道菌群的结构和多样性与健康人群存在显著差异，双歧杆菌（bifidobacterium）、巨单胞菌（megamonas）、布劳特氏菌（blautia）、霍尔德曼氏菌（holdemanella）和梭状芽胞杆菌（clostridium）的丰度明显增加，同时血清半胱氨酸和三酰甘油的含量显著增高[7]。

缺血性卒中发生后，高达50%的患者可出现消化道并发症，包括吞咽困难、消化道出血、便秘或失禁等，导致肠道上皮明显坏死和脱落，肠道屏障被破坏，肠道通透性增加[8]，同时伴随着肠道免疫系统激活，这可能是缺血性卒中影响肠道菌群的潜在机制。

2 肠道菌群对缺血性卒中的影响

2.1 肠道菌群影响缺血性卒中的发生 肠道菌群与许多卒中危险因素直接相关，包括高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、衰老、血管功能障碍和肥胖等。Zeng等[9]发现，高风险卒中患者的肠道菌群特征表现为机会病原体的富集，产丁酸盐菌丰度和粪便丁酸盐浓度的降低，而这些特征正与急性卒中患者肠道菌群相似。进一步研究发现，肠道菌群失调可能是糖代谢异常、动脉粥样硬化等危险因素诱导卒中的原因之一[10-11]。因此，肠道菌群失调间接增加了卒中的风险[12]。

肠道菌群失调通过代谢产物诱导卒中危险因素的发生。其产生的短链脂肪酸，如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，促进高血压发生[13-14]，同时增加肝脏中三酰甘油生成，导致肥胖产生，并降低糖耐量[15-16]。其产生的三甲胺-氮氧化物（TMAO）会影响内皮细胞功能和激活血小板，是导致动脉粥样硬化的主要原因[17]。

进一步研究表明，肠道菌群失调可能通过慢性低度炎症，激活免疫系统，进而诱导卒中危险因素的发生。营养过剩的饮食对肠道菌群的多样性和稳定性具有破坏作用，通过激活Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）和诱导炎症细胞因子的释放，可在肠道中引起慢性低度炎症，从而导致动脉粥样硬化和2型糖尿病的发生[17-18]。此外，肠道菌群失调所产生的脂多糖可促进核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）途径的激活，这两种途径都与胰岛素抵抗的发生和肌肉、脂肪组织、肝脏、下丘脑中胰岛素信号的缺乏有关，从而导致糖尿病的发生[19]。

缺血性卒中患者及高风险卒中患者和健康人群的粪便中肠道菌群的相对结构和多样性存在显著差异，肠道菌群或为预测缺血性卒中发病的潜在方法。

2.2 肠道菌群影响缺血性卒中的预后 缺血性卒中的预后与肠道菌群失调显著相关。Spychala 等[20]发现，通过粪便移植管饲法（FTG）改变年幼小鼠的肠道菌群，使其类似于衰老小鼠后，增加MCAO 小鼠的死亡率，降低其行为能力，并增加血清细胞因子水平。相反，将衰老小鼠的肠道菌群改变为类似于年幼小鼠的肠道菌群，增加MCAO 小鼠的存活率并提高卒中后恢复率。

肠道菌群通过多种方式影响卒中的预后。Shim和Wang[21]发现，卒中后肠道菌群易位增加了卒中后感染的途径。肠道菌群还可能产生神经毒性物质（如脂多糖和淀粉样蛋白），这些物质可通过循环系统或迷走神经到达中枢神经系统，促进小胶质细胞活化和神经炎症，加重脑损伤[22]。同时，肠道菌群失调可通过改变T 细胞内稳态，诱导促炎症反应和氧化应激，影响卒中预后[23]。Singh 等[4]将卒中后肠道菌群移植到无菌小鼠体内，发现肠源性促炎性T 淋巴细胞（TH1和TH17 细胞）向脑梗死部位转运，加重MCAO 小鼠的脑损伤。

肠道菌群对缺血性卒中亦具有脑保护作用。通过给药减少肠道菌群的小鼠在诱导缺血后出现存活率恶化[24]，缺乏分节丝状菌（SFB）的小鼠则有脑梗死面积更大[25]，而无菌MCAO 小鼠的梗死体积甚至分别比无细菌和无特定病原体的小鼠扩大了50%和300%。细菌定植的缺乏导致缺血性半球中促炎细胞因子表达显著增加[26]，同时对小鼠T 细胞极化以及免疫调节产生影响[25]。因此，在肠道菌群的控制下，卒中后可能存在一种由淋巴细胞驱动的保护性神经炎症。

在缺血性卒中后，肠道菌群表现出双向作用，可能是由于实验样本量较少所产生的误差，或其本身就存在双向作用，因而需要进一步实验以明确。

3 肠道菌群影响卒中后精神疾病

卒中后焦虑及卒中后抑郁在临床中常见，约有21%的卒中患者会罹患卒中后焦虑[27]，30%～50%的卒中患者会罹患卒中后抑郁[28]，不仅严重影响患者神经功能障碍的康复，还加重卒中患者死亡风险以及家庭负担。研究发现，卒中后抑郁和焦虑患者肠道菌群结构发生显著变化，表现为菌群丰度和多样性的减少[29]。Li 等[30]发现，卒中后肠道菌群失调，通过微生物群-肠-脑轴调节海马促炎性细胞因子，促进抑郁和焦虑的产生。在有限的小型研究中，大多证实益生菌可有助于减轻抑郁症状[31]，但仍需更高质量和更大样本量的进一步研究。

卒中后认知障碍是缺血性卒中后导致残疾的重要因素，有44%的卒中患者出现整体认知能力受损，有限的新证据表明肠道菌群在认知障碍中起着重要的作用。卒中后肠道菌群组成发生变化，触发神经炎症状态，导致认知能力下降[32]。同时，卒中作为外源性应激对肠道菌群产生干扰，引起胃肠道炎症，从而导致记忆障碍[33]。

肠道菌群与焦虑、抑郁和认知障碍相关的研究已较为成熟，然而其如何参与卒中后精神疾病的发生发展尚不明确，炎症反应或在其中起主要作用。

4 小 结

综上所述，缺血性卒中改变了肠道菌群的组成和代谢，而肠道菌群通过其代谢产物和免疫活动以及宿主间的相互作用，形成一个复杂的生态系统，影响卒中的发生、发展、预后以及并发的精神疾病。肠道菌群与缺血性卒中具有相关性，可为缺血性卒中的预防和治疗提供新的途径，但仍期待更多的研究。