冠状动脉支架内血栓的研究进展

秦梦，杨旭明

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是临床常见的心血管疾病之一，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是其治疗的主要方法[1]，支架内血栓形成（ST）则是PCI少见但严重的并发症[2]。

1 支架内血栓定义

支架内血栓是指支架植入冠状动脉（冠脉）后，支架植入部位形成血栓，导致冠脉完全或不完全闭塞。根据PCI后发生ST时间不同将其分为急性ST（≤24 h）、亚急性ST（＞24 h≤30 d）、晚期ST（LST）（＞30 d≤1年）和极晚期ST（VLST）（＞1年）四种，其中急性ST和亚急性ST合称为早期ST（EST）[3]。ST包括以下三种情况[2]：①肯定的ST：经冠脉造影或病理证实有血栓形成；同时患者在冠脉造影48 h内休息时出现新的急性缺血症状或新的缺血性心电图表现或可作为急性心肌梗死证据的典型心肌生物标志物的动态变化。②可能的ST：PCI后30 d内不明原因的死亡或支架植入后任何时间内在植入部位血管支配区域出现原因不明的急性缺血；③不能除外的ST：PCI后30 d后不明原因的死亡。

ST发生率低但病死率高。急性ST是非常少见的支架内并发症，尽管其发病率低，但可能存在巨大危险；VLST是一种严重的PCI并发症，占PCI后新发心肌梗死（MI）病例的20%[4]。随着近年来支架植入技术的进步和辅助抗血小板治疗的改进，新一代药物洗脱支架（DES）通过抑制内膜及平滑肌细胞增生降低了ST发生率，但远期发生率仍高达10%左右[5]。最近来自日本PCI注册中心的研究发现，ST患者住院死亡率和心血管并发症（包括复发性ST）的发生率明显高于非ST患者[6]。

2 支架内血栓影响因素及预测指标

2.1 影响因素ST发生率较低，其发生发病机制不明。患者的临床特点独立预测早期支架内血栓形成，急性冠脉综合征（ACS）患者发生斑块破裂激活血小板导致体内促凝物质释放促使支架内血栓形成，高血压、糖尿病等为支架内血栓的危险因素；此外，多支架、长支架及支架贴壁不良等是ST发生的常见因素，抗血小板治疗中断也是影响ST的重要因素[7]。一项对当代澳大利亚患者ST发生率的调查发现，225例患者发生ST，其中女性、糖尿病史、左室射血功能严重下降、伴ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、心源性休克和心脏骤停等原因需行PCI的患者更易发生[8]。一项研究评估发现PCI成功后，伴有高血压和氯吡格雷残留高反应性（HPR）的患者ST发生率升高。高血压患和非高血压患者比较中，HPR对高血压患者影响更大；这项研究还发现使用小型药物洗脱支架SDS（直径＜2.25 mm的支架）与ST高风险相关[9]。替格瑞洛的反应性抑制也与ST相关[10]。众多因素均可影响支架内血栓形成。

2.2 预测指标

2.2.1 VLST风险评分早期LST风险评分是在一组选定的ACS患者中建立的，并已被证明在预测VLST的发生方面同样有用，但该系统预测能力有限。而VLST风险评分纳入了一组连续的ACS患者，用于预测ACS经PCI后VLST的评分系统（表1），该得分用于识别高危患者，在决定PCI后1年以上患者的治疗计划时具有特殊的实用价值，但在稳定型心绞痛患者中的价值仍有待证实，且评分的可靠性需多中心、大规模的前瞻性队列研究进行验证[11]。

2.2.2 CHA2DS2-VASc评分CHA2DS2-VASc评分（充血性心力衰竭1分、高血压1分、年龄≥75岁记2分、糖尿病1分、既往卒中2分、血管疾病1分、年龄65～74岁1分、女性1分）能更好地区分接受PCI的房颤患者低危和中危急性ST风险。低CHA2DS2-VASc评分（1～2分）的患者中，没有急性ST事件。而高CHA2DS2-VASc评分（＞2分）的患者中，急性ST事件明显增多[12]。Unal等对1371例行PCI的患者进行回顾性研究显示，ST组较对照组术前CHA2DS2-VASc评分显著升高，且CHA2DS2-VASc评分是急性ST的独立预测因子[13]。Scudiero等纳入1729例行PCI的ACS患者，根据CHA2DS2-VASc评分分组，首次发现CHA2DS2-VASc评分与服用氯吡格雷患者残余血小板反应性呈线性关系。因此，对于PCI后患者，通过CHA2DS2-VASc评分对残余血小板高反应性患者进行早期识别，有利于指导选择更优抗血小板治疗方案，减少ST发生，仍需更多前瞻性临床研究加以验证[14]。最新研究使得CHA2DS2-VASc评分与24 h内急性ST的内在相关性得到了更清晰的证明，评估了CHA2DS2-VASc评分在STEMI经首次PCI后对急性ST的预测价值。CHA2DS2-VASc评分≤1预测无急性ST形成，特异性91%，敏感性36%[15]。

2.2.3 Killip分级具体分级：Ⅰ级无明显心力衰竭；Ⅱ级左心衰竭，肺部啰音＜50%肺野；Ⅲ级急性肺水肿，全肺大小干湿性啰音和Ⅳ级心源性休克等不同程度或阶段的血流动力学变化。近期一项针对高（Ⅱ-Ⅳ）和低（Ⅰ） Killip分级患者的预后分析显示，高分级较低分级发生ST风险高[16]。一项研究观察到的STEMI患者早期ST发生率均显著高于中度至高危非STEMI患者及稳定型冠心病（CAD）患者的发生率（0.1%～1.4%），而KillipⅢ-Ⅳ级患者的出现是早期支架血栓形成的独立预测因素[17}。

2.2.4 TIMI评分表及TIMI血流分级TIMI血流分级是用冠脉造影方法评价冠脉再灌注的标准：0级：无灌注；1级：渗透而无灌注；2级：部分灌注；3级：完全灌注；TIMI 0级和1级表明冠脉未再通；TIMI2级和3级表明冠脉再通（再灌注）。入院TIMI危险评分≥7分是预测PCI预后的重要综合性指标[18]。TIMI危险评分值越高, 临床预后越差，术后即刻未获得TIMI3级血流（表2）。最新研究表明（PCI）前的TIMI血流0/1与支架血栓形成有关[19]。

2.2.5 CREDO-Kyoto血栓风险评分CREDO-Kyoto血栓风险评分是一个在日本大型观察数据库中针对首次PCI患者制定的血栓事件的预测规则，且在另一个日本队列中得到验证的风险评分。预测规则为严重的慢性肾病的风险、房颤、周围性血管疾病、贫血均为2分和年龄≥75岁，心脏衰竭，糖尿病，和慢性完全闭塞均为1分。ST的风险分值范围从0-12。患者按ST风险评分可分为高、中、低：高≥4分；中间组2-3分；低0-1分；在验证队列中，尽管CREDOKyotoST风险评分的验证准确性不高，但在整个队列中对模型进行了校准，结果令人满意[20]。

2.2.6 其它一些研究证实SYNTAX评分和ST的重要关系，并有可能使那些容易出现ST的病人因采取额外的治疗手段而获益[21]。一项单中心回顾性研究发现多因素Logistic回归分析显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）＞300 pg/ml与晚期/极晚期ST发生独立相关[22]。D-二聚体、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、支架贴壁不良、空腹血糖升高是引起患者ST的独立危险因素，左室射血分数升高是保护性因素。以hs-CRP和D-二聚体为基础建立的联合诊断指标hs-CRP-D-二聚体可成为今后临床中，预测急性心肌梗死患者在PCI后亚急性支架内血栓形成较理想的指标[23]。Joner等对134例发生VLST的患者进行了OCT检查，发现所有发生VLST患者中，支架内斑块破裂是支架内血栓形成的最常见原因，而巨噬细胞浸润增加提示斑块易损性较高，可作为支架内血栓的独立预测因子[24]。

3 支架内血栓的预防和治疗

ST是PCI的严重并发症，一直以来都是困扰PCI疗效的顽疾，其发生率虽然不高，但一旦发生，会造成严重后果，评估ST的主要方法有冠脉造影、CTA、OCT、血管内超声（IVUS）等。其中冠脉造影仍是临床上评估、诊断支架内血栓形成的最佳标准。为了预防支架内血栓形成，选择合适的患者和病变，选择合适的支架，及预扩张和后扩张（“4P”策略）至关重要[25]。

选择合适的患者和病变：选择预期生存时间长（＞5年）、血管舒缩功能可恢复、无PCI史、病变短及药物依从性好等患者。

合适的支架：如不确定应该置入支架的大小，可使用定量冠脉造影、IVUS或OCT，但应注意QCA低估和IVUS高估真正的血管尺寸约0.25 mm。

预扩张：在完全扩张前，使用不符合要求的球囊和动脉比例为1:1的球囊行预扩张，残余直径狭窄≤20%（最小2.5 mm）。

术后予以高压球囊后扩张术：有利于优化支架的嵌入，有效提高机体血液流速，降低血栓形成风险，避免血栓及不良心血管事件发生。

支架内血栓一旦形成，最有效、最快捷的方法是采取病变部位血栓反复抽吸，冠脉内注入溶栓药物，溶解支架内残余血栓，抑制病变部位血小板聚集；目前急行冠脉造影并反复球囊扩张或重新支架置入并术后强化抗凝血、抗血小板药物治疗仍是主要方法。但此法价格昂贵、风险大，同时抗血小板药物也有出血风险[26]。

4 展望

在所有成功的PCI中，ST是一个复杂的临床问题，在进行支架植入术前，通过预测支架血栓形成的高危人群、采取有效的预防措施是将ST风险降到最低的关键。利用腔内影像技术指导PCI已日益受到临床重视，有助于指导PCI的实施及精准术后辅助治疗方案的制定，从而有效降低ST的发生率。尽管IVUS和OCT都可以通过对支架内管腔面积和内膜增生进行测量，从而评估内膜增生及支架内狭窄情况，但OCT的评估结果更加准确。生物可吸收支架（BVS）给冠脉介入治疗产生革命性的影响，BVS其完全吸收可以降低晚期血栓形成的风险，但目前BVS存在争议。最新研究探讨了载双嘧达莫DPM的聚乳酸纳米颗粒（NPs）作为可降解聚合物给药涂层在支架上的潜在应用，但需行更多研究，以确保这些NPs的生物竞争性和功能性[27]。药物涂层球囊（DCB）与DES相比，DCB无聚合物基质，且不存在金属遗留，仅局部短时间内释放抗增殖药物，抑制内膜增生，降低了冠脉内膜局部炎症反应及支架内血栓风险。DCB在对裸金属支架（BMS）植入后支架内新生内膜过度增生伴血栓形成时可能无效，由于DCB治疗晚期支架内血栓形成后内膜过度增生的安全性和有效性尚不清楚，需进一步研究[28]。目前一种由血管内皮生长因子/CuⅡ-多巴胺（VEGF/CuⅡ-DA）复合网络组成的多功能支架涂层也被开发，用来预防血管支架血栓形成[29]。随着介入治疗领域的发展，各种新型支架及抗栓药物的问世，ST这一棘手的问题终将得以解决。