IL-23p19抗体古塞奇尤在银屑病治疗中的应用研究进展

薛潇春，原源，沈闻文，倪燕，孟慧

(中国人民解放军海军第九〇五医院，上海 200052)

银屑病是一种慢性炎症性疾病，世界范围内患者数多达1.25亿[1]。斑块状银屑病是最常见的银屑病类型形式，占总数80%～90%，其中20%左右的患者为中重度斑块状银屑病[2]。传统的银屑病治疗方案包括外用制剂、光疗及口服用药，然而传统治疗方案治疗轻度银屑病效果较好，对中重度斑块状银屑病的疗效及安全性均较差。目前生物制剂逐渐成为中重度斑块银屑病治疗时的首选方案[3]。目前已上市的生物制剂靶点包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)17A及其受体IL-17RA、IL-12/IL-23p40、IL-23p19，其中靶向IL-23p19的抗体在治疗成人中重度斑块状银屑病方面具有较大优势[4]。古塞奇尤(guselkuma)是一种IL-23p19亚基抗体，商品名为特诺雅。古塞奇尤于2017年获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准上市，用于治疗成人中重度斑块状银屑病[5]。因古塞奇尤长效持久的皮损清除效果，被中国列入国家第一批临床急需境外新药名单目录，于2019年12月获得国家药品监督管理局加快审批上市，用于成人中重度斑块状银屑病的治疗。这也是中国首个获批的靶向IL-23p19的全人源化免疫球蛋白G1λ单克隆抗体。现将古塞奇尤在银屑病治疗中的最新应用进展综述如下。

1 古塞奇尤在银屑病治疗中的作用机制

IL-23是银屑病免疫反应机制的上游炎症因子，是IL-23/Th17轴的重要组成部分。IL-23主要由树突状细胞分泌产生，可诱导Th17细胞分化产生IL-17A、TNF-α、IL-22等细胞因子，进一步促进角质形成细胞增殖及炎症级联反应。IL-23蛋白由两个亚基构成：特有的p19亚基和IL-22共有的p40亚基。古塞奇尤是靶向IL-23特有p19亚基的单克隆抗体，可通过阻断IL-23与细胞表面IL-23受体结合，破坏IL-23介导的信号传导、激活和细胞因子的级联反应，抑制IL-23生物活性，对银屑病发挥疗效。研究[6]显示，使用古塞奇尤治疗后的银屑病患者血清IL-17A水平下降，IL-17F及IL-22数量减少，皮损处的炎性树突状细胞和T细胞数量显著下降，表皮厚度明显减少。

2 古塞奇尤在银屑病治疗中的应用

目前IL-23p19抗体有5个，分别为古塞奇尤、tildrakizumab、risankizumab、brazikumab和mirikizumab，其中古塞奇尤、tildrakizumab及risankizumab都已在国外上市，而中国上市的IL-23p19抗体只有古塞奇尤。在上市IL-23p19抗体中，古塞奇尤治疗成人中重度斑块状银屑病的疗效最好。但与其他类别生物制剂比较，古塞奇尤治疗红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病和儿童银屑病等类型的银屑病效果均较好[4]。下面就古塞奇尤在银屑病中的应用做详细介绍，为临床使用该药提供参考。

2.1 古塞奇尤在成人斑块状银屑病治疗中的应用 TNF-α抑制剂是第一代用于治疗成人中重度斑块状银屑病的生物制剂，目前已临床使用多年，疗效显著优于常规免疫抑制剂。但部分中重度斑块状银屑病患者使用TNF-α抑制剂治疗后无效果。Sawyer等[7，8]发现，古塞奇尤用于治疗成人斑块状银屑病时，诱导期应答率高于TNF-α抑制剂、传统免疫抑制剂。临床常用以下3个指标判定疗效：银屑病面积与严重程度指数(PASI)评分，PASI 75指药物治疗后可清除患者身上的皮屑≥75%；调查员全球评估(IGA)，IGA 0/1指使用5分量表获得IGA评分为清除(0)或最小(1)的患者的比例；皮肤病生活质量指数(DLQI)，DLQI 0/1表示皮肤疾病对其生活质量没有影响。研究[8]发现，治疗16周时，与安慰剂组比较，古塞奇尤治疗组的PASI 75、PASI 90、PASI 100应答率及IGA 0/1、DLQI 0/1比例均增高，其中主要终点PASI 90由2.9%增加至73.3%，IGA 0/1分值由6.9%增加至85.1%；与adalimumab治疗组比较，古塞奇尤治疗组疗效更好，其中DLQI 0/1(56.3% vs. 38.6%)、IGA 0/1(85.1% vs. 65.9%)、PASI 75(91.2% vs. 73.1%)、PASI 90(73.3% vs. 49.7%)、PASI 100(37.4% vs. 17.1%)均升高。进一步研究发现，治疗48周时，古塞奇尤治疗组PASI 100应答率可达到47.4%，而adalimumab治疗组仅为23.4%。

Ustekinumab是可以结合到IL-12/IL-23共同亚基p40上的单克隆抗体，已成功用于治疗成人中重度斑块状银屑病。早期研究认为IL-12是自身免疫性疾病重要的促炎因子，但最近研究[9]表明IL-12是维持机体正常免疫反应不可缺失的细胞因子，IL-12介导的免疫反应缺失可加重银屑病的炎症反应进程。Ustekinumab对IL-12的阻断，影响其对机体维持正常免疫，对银屑病的治疗起反作用。因此，古塞奇尤这一特异性的靶向IL-23p19亚基，而不影响IL-12正常功能的抗体，在银屑病的治疗中效果优于ustekinumab。研究[3]表明，古塞奇尤治疗40周时患者PASI 90、PASI 75及PASI 100的应答率均高于ustekinumab，分别为74.2% vs. 52.2%、87.8% vs. 77.1%、49.7% vs. 23.6%。Navigate等[10]研究发现，经ustekinumab治疗16周后疗效较差的成人中重度斑块状银屑病患者，后续采用ustekinumab、古塞奇尤治疗效果不同，古塞奇尤、ustekinumab治疗28周时患者PASI 90应答率分别为48.1%、22.6%，IGA 0/1分值分别为31.1%、 14.3%；治疗52周时PASI 90应答率分别为51.1%、24.1%，PASI 100应答率分别为20.0%、7.5%，IGA 0/1分值分别为36.3%、17.3%，DLQI 0/1分值分别为38.8%、19.0%，提示前期使用ustekinumab治疗效果不佳的成人中重度斑块状银屑病患者后期可改为古塞奇尤继续治疗。

IL-17A抑制剂已上市5年，治疗成人中重度斑块状银屑病有效性和安全性较好。但IL-17A在人体多部位均能表达，因此使用其抑制剂可导致炎性肠病恶化、增加念珠菌感染的风险。靶向Th17细胞通路上游IL-23的选择性抑制剂IL-23p19抗体可以降低相关风险，安全性方面要优于IL-17A抑制剂。此外，研究表明IL-23p19抗体临床疗效也高于IL-17A抑制剂。一项来自9个国家、1 048个样本的临床试验[11]，比较了古塞奇尤与IL-17A抑制剂secukinumab对成人中重度斑块状银屑病患者的疗效，结果发现，古塞奇尤以100 mg剂量给药，分别在第0、4周给药，随后每8周给药一次；secukinumab以300 mg剂量给药，分别在第0、1、2、3和4周给药，随后每4周给药一次。治疗第12、48周时，二者患者PASI 75方面差异无统计学意义，但治疗48周时古塞奇尤治疗组PASI 90高于secukinumab治疗者，两组不良事件、感染与严重不良事件的比例没有统计学差异。

IL-17A通过作用于靶细胞上特异的异二聚体受体IL-17RA / IL-17RC发挥作用。对IL-17RA靶点的干预，也可有效抑制IL-17A的作用。Brodalumab为已批准上市的IL-17RA抑制剂，其治疗银屑病的疗效已得到临床认可。目前，尚无一对一的随机双盲对照试验比较古塞奇尤与brodalumab的临床疗效。研究[12]表明，经brodalumab治疗后，患者的PASI 75及PASI 100应答率高于安慰剂组(86% vs.8%，44% vs. 1%)、ustekinumab组(85% vs. 70%，40% vs. 20%)。brodalumab可导致患者出现自杀意念和行为，因此位于二线用药地位。一项对银屑病生物制剂疗法进行评估的Meta分析[13]结果表明,brodalumab治疗银屑病的临床疗效与古塞奇尤相当。古塞奇尤(与安慰剂相比)RR值为25.84，95%CI为20.90～31.95，SUCRA值为81，证据可信度为中等；brodalumab(与安慰剂相比)RR值为21.96，95%CI为18.17～26.53，SUCRA值为58.7，证据可信度为中等。

2.2 古塞奇尤在红皮病型银屑病治疗中的应用 一项多中心的Ⅲ期临床试验研究表明，古塞奇尤可以有效治疗红皮病型银屑病[14]。古塞奇尤初始给药剂量50mg，给药时间为第0、4周，随后每8周给药一次，至第20周时，符合剂量递增标准的患者调整剂量至100 mg每8周。主要终点考察16周时的临床疗效总评量表(CGI)分值，次级终点考察52周时的PASI，IGA 0/1，DLQI 0/1。结果表明，经过16周的古塞奇尤治疗，以主要终点考察，90.9%(10/11)的患者得到成功治疗；以次要终点考察，52周时平均PASI值为3.9±4.27(较基线改善了94.1%)，IGA 0/1值为80%，DLQI 0/1值66.7%。无论是主要终点还是次要终点，古塞奇尤都发挥了良好的疗效。

2.3 古塞奇尤在泛发性脓疱型银屑病治疗中的应用 泛发性脓疱型银屑病是一种罕见的、严重的银屑病，很难治愈。除了传统的治疗方法(激素、环孢素、甲氨蝶呤，口服维生素A)外，以TNF-α、IL-17A及IL-23为靶点的生物制剂也陆续被用于泛发性脓疱型银屑病的治疗。Sano等[14]使用古塞奇尤成功治疗了10例泛发性脓疱型银屑病患者，治疗1周后就有50%患者收到成效，16周时成功率77.8%，52周时达100%。

2.4 古塞奇尤在儿童银屑病治疗中的应用 儿童患银屑病占银屑病比例接近1%，且大部分患儿对局部外用药及光疗效果较好，少部分患儿需全身用药。目前，已获批准的可用于儿童银屑病治疗的生物制剂包括etanercept及adalimumab两种TNF-α抑制剂药物，患儿年龄≥4岁。另外，ustekinumab也被批准用于≥12岁的儿童银屑病患儿。尽管目前古塞奇尤获批的适应症中不包括儿童银屑病，但有报导其成功治疗一例儿童重症难治性银屑病[15]。一名具有银屑病家族史的12岁女孩，斑块状银屑病的患病时间为6个月。最初使用传统疗法，外用激素、光疗不能改善病情，后改用口服甲氨蝶呤治疗4个月，病情仍不能改善。接着改为生物制剂疗法，使用adalimumab治疗10周，随后ustekinumab使用16周，病情都未能得到改善。重新改用甲氨蝶呤(每周20 mg剂量)治疗，仍未见成效。然而，当将古塞奇尤(100 mg)和甲氨蝶呤同时使用后，第4周时斑块明显变小，使用8周后斑块更小。从第8周开始减少甲氨蝶呤使用剂量(每周10 mg)，古塞奇尤剂量不变。5个月后，大部分斑块消退，PASI分值由最初的31降至1。

3 古塞奇尤治疗银屑病的安全性

Ⅲ期临床试验表明，古塞奇尤耐受性良好，在长达1年的治疗中具有良好的安全性。与安慰剂或其他疗法相比，没有增加严重不良事件、恶性肿瘤或主要心血管事件的风险。治疗成人斑块状银屑病时发生的主要不良事件包括：上呼吸道感染(14%)，头痛(5%)，注射部位反应(5%)，关节痛(3%)和腹泻(2%)等[9]。治疗泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病时还可发生鼻咽炎(28.6%)、胃肠炎(9.5%)、恶心(9.5%)、脱发(9.5%)等不良反应[14]。罕见不良事件包括使用古塞奇尤后红斑鳞屑加重，产生特异性皮炎表征的皮肤湿疹爆发等，外用焦油制剂均可缓解以上不良反应[16]。

TNF-α抑制剂使用后会重新激活乙型肝炎病毒(HBV)，这是使用这类药物的禁忌症。但HBV核心抗体阳性的银屑病患者使用古塞奇尤期间重新激活HBV的风险较低[17]。使用古塞奇尤治疗后，未发现潜伏性结核再活化或加重(或新发)炎症性肠病的病例[18]。古塞奇尤的临床应用尚未发现绝对禁忌症，但活动性结核病、存在慢性感染或者有反复感染史的患者应慎用。因古塞奇尤的临床试验受试者入组条件是排除5年内有过活动性结核病、恶性肿瘤史(非黑色素瘤的皮肤癌除外)的受试者。动物研究[12]结果表明，小鼠孕期使用古塞奇尤对胎儿发育没有影响，但临床尚未评估孕妇应用古塞奇尤的安全性。

综上所述，古塞奇尤治疗各类型银屑病效果均较好。但由于该药较新，使用该药的临床经验较少，其长期安全性尚待确定，这些安全问题也是靶向疗法的一大障碍。有关古塞奇尤疗效和安全性的更大规模的临床试验仍在进行中[22]。