炎症性肠病与肠易激综合征

王承党 曾伶俐

福建医科大学附属第一医院消化内科 消化系疾病研究室(350005)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)等，属于器质性肠道疾病；肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)则是最常见的功能性肠病，两者具有相似的临床表现。IBD患者具有IBS样症状(IBS-like symptoms)，可能会导致IBD的诊断延迟，因此，如何从具有IBS样症状的患者中找出“真正”的IBD至关重要。此外，部分IBD患者的IBS样症状符合现行IBS诊断标准，如未及时识别，可能影响治疗策略，导致过度治疗。本文就临床关注的IBS与IBD的关系问题进行述评，以供临床参考。

一、IBS人群的IBD发病率是否升高？

IBD患者不仅消化系统症状与IBS相似，而且两者具有类似的病理生理学改变，如不同程度的肠道免疫激活、肠黏膜通透性增加、肠黏膜5-羟色胺含量增加、肠神经结构和功能异常、肠道菌群紊乱等，此外，应激等社会-心理因素、脑-肠轴功能改变等对IBS和IBD也有类似的影响[1-2]。

IBS与IBD诊断的困惑主要来源于两个方面。一方面，目前IBS的诊断标准主要是基于症状学，尽管强调了“排除可以解释症状的结构异常和生化异常”，但在临床实践中，为避免过度检查，对于没有“报警征”(包括首次发病年龄、消瘦、便血和贫血、腹部包块等)的患者，并不强调结肠镜等检查，这就可能导致一些器质性肠道疾病被漏诊。另一方面，IBD(特别是CD)病程呈现活动期与缓解期交替，部分患者(包括活动期和缓解期)存在IBS样症状，这些症状甚至可能完全符合目前的IBS诊断标准，导致IBD诊断延迟。加拿大中南部Manitoba市一项基于人群的队列研究[3]纳入新诊断的IBD患者396例，其中162例(41%)在诊断IBD前有超过3年时间的IBS样胃肠道症状，从出现初始症状到诊断IBD的中位时间为11年(3～48年)。国外报道中，从出现症状至确诊IBD的“诊断延迟时间”平均为3～6个月，部分患者超过1年，有的甚至超过5年[4-7]，提示IBS的诊断干扰了IBD的及时确诊，而不是由IBS发展成为IBD。因此，对具有IBS样症状的患者应谨慎进行鉴别诊断，如鉴别诊断存在困难，有必要寻求IBD专家的帮助。

是否存在第三种可能，即罹患IBS是IBD发病的危险因素？一项基于英国临床研究数据库(UK Clinical Practice Research Dataset)的队列研究[8]结果似并不支持IBS患者的IBD发病率增高。但美国一项回顾性队列研究[9]发现IBS患者的IBD发病率为238.1/100 000人年，是无IBS对照组(27.8/100 000人年)的 8.6倍；确诊IBS患者的IBD发生风险为未确诊IBS患者的15倍。其他一些研究结果也支持IBS患者发生IBD的风险增加[10-11]。关于哪些因素会促进IBS患者发生IBD，目前尚无深入研究，但已明确急性胃肠道感染是IBS患者发生IBD的危险因素[9]。

二、如何从IBS样症状患者中识别出IBD？

IBS患者与IBD患者有类似的临床表现，且同样存在持续的肠黏膜低度炎症。如何准确地从IBS样症状患者中识别出IBD，对临床医师而言是一个不小的挑战。

1. 临床症状和体征：病程、症状、体征等是疾病鉴别诊断的重要依据。尽管IBS患者的症状呈波动性发作，但很少进行性加重，也很少出现并发症，如贫血、肛瘘等。从症状学角度看，IBS与IBD的主要症状严重程度评分可能没有很大区别，但IBS患者的症状定位更分散，有更多的上消化道、下消化道症状和全身症状，如胃食管反流、吞咽不畅、恶心/呕吐、腹痛、胀气、便秘、睡眠质量差、易紧张等，且这些症状的严重程度高于IBD患者[12]。对于具有IBS样症状的患者，需鉴别其症状为结肠源性还是小肠源性，如指向后者，则需注意对小肠的筛查。近年推荐使用“报警评分系统”(Red Flags Score)识别IBS样症状人群中的IBD“高危人群”，建议具有“报警征”的患者及时寻求胃肠病学专家(特别是IBD专家)咨询并及时进行内镜评估[13]。报警评分系统的具体项目包括：①未愈合的或复杂性肛瘘或肛周脓肿或其他肛周病变(不包括痔疮)；②一级直系亲属有IBD病史；③消瘦，近3个月体质量下降≥5%；④慢性腹痛，持续时间超过3个月；⑤夜间腹泻；⑥近3个月有低热；⑦进食后30～40 min出现肠道痉挛症状。进食某些食物如蔬菜、油腻食物等后出现肠道痉挛是IBS的特征之一，但仅根据肠道痉挛症状尚不足以与IBD等肠道器质性疾病鉴别。报警项目越多(如≥5个)，IBD等器质性肠道疾病的风险越高。该评分系统使用简便，但目前相关临床研究有限，尚需更多研究加以验证。需要强调的是，儿童IBD(pediatric IBD)多为隐匿性起病，症状不典型，常存在更长的“诊断延迟时间”，简便的粪便隐血试验和肛周检查可提高儿童IBD筛查的敏感性[14]。

2. 实验室检查：主要目的在于判断肠道炎症状态，目前并无高效、可靠的生物学标志物能准确区分IBD与IBS。主要研发方向为血清炎症标志物和粪便肠道炎症标志物[15-16]，前者包括C反应蛋白(CRP)、各种细胞因子、功能蛋白质等，后者包括粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin, FC)、粪便乳铁蛋白(fecal lactoferrin)、粪便菌群等。目前观点认为只有CRP和FC具有一定参考价值[17-20]。

CRP是一种急性炎症反应蛋白，血清CRP高于27 mg/L时，从IBS样症状患者中检出IBD的可能性超过90%；CRP低于5 mg/L时，检出IBD的概率仅为0.2%～1.1%[18]。因此，具有IBS样症状的患者血清CRP水平升高时，需警惕包括IBD在内的器质性肠道疾病。血清CRP水平受多种因素影响，对其临床意义的判断应慎重。

钙卫蛋白和乳铁蛋白都是炎症细胞中性粒细胞的产物，测定两者在粪便中的水平可间接反映肠道炎症情况，可能有助于从IBS样症状患者中鉴别出可疑IBD患者。由于不同研究间检测方法、研究对象等的差异，FC诊断的cut-off值尚未统一。一般而言，FC水平随肠道炎症活动度的增加而升高，其水平设定为1 000 μg/g，在IBS样症状人群中检出IBD的最大检出率为78.7%；如果cut-off值设定为<40 μg/g，检出IBD的可能性≤1%[18]。Campbell等[19]的研究显示，全自动LIAISON钙卫蛋白实验的FC cut-off值设定为94 μg/g时，可以很好地从IBS中鉴别出IBD，敏感性为92.2%，特异性为88.4%。迄今为止，以FC的临床应用最为广泛，在鉴别IBD与IBS方面有较高的敏感性和阴性预测值，联合其他生物学标志物如CRP、B细胞活化因子(B cell-activating factor, BAF)等可能更有帮助。值得注意的是，FC评估IBD疾病活动性的价值高于其鉴别诊断价值。粪便乳铁蛋白对IBS与IBD的鉴别价值低于FC[18]。

目前一些新的可用于鉴别IBS与IBD的生物学标志物正在探索中，如三叶因子3(trefoil factor 3)、富含亮氨酸的α-2糖蛋白(leucine-rich Α-2 glyco-protein)、高迁移率组盒1蛋白(high mobility group box 1 protein, HMGB1)、可溶性ST2(soluble ST2)、BAF、膜联蛋白A1(annexin A1)、 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)、中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin)等[20-23]。包含多种血清炎症蛋白的蛋白谱检测对于区分IBS与IBD可能更有价值[24]。此外，IBS样症状患者如存在无其他原因可以解释的血小板计数升高，则可能提示慢性炎症，需作进一步检查[25-26]。

因此，对于IBS样症状患者，应根据临床症状和体征进行细致的鉴别，对有“报警征”者进行简单的无创生物学标志物筛查(如FC、CRP等)，可疑患者进一步接受内镜和(或)MRI等影像学检查。

3. 内镜和影像学检查：疑有IBD的IBS样症状患者，需进一步接受内镜和胃肠道影像学评估。内镜检查旨在发现肠道黏膜糜烂、溃疡等器质性改变，结肠镜检查建议常规进入回肠末端，并根据具体情况进行针对性活检[27-28]。如结肠镜检查疑似CD，还需考虑上消化道检查。无线胶囊内镜对小肠疾病的评估具有较高的敏感性和特异性[29]，但检查前须先通过其他影像学检查排除肠道梗阻，以免发生胶囊滞留。对于胶囊内镜检查发现的非特异性改变，解读时需慎重对待。小肠镜不作为IBD的一线检查手段，需要活检和内镜治疗时可选择小肠镜检查。

影像学检查主要包括肠道CT(CT enterography, CTE)、肠道MRI(MR enterography, MRE)、肠道超声、PET-CT等，其中PET-CT因价格昂贵而未能广泛应用于临床。CTE和MRE对IBD(特别是CD)病变部位、病变范围、活动性、并发症(如梗阻/狭窄、瘘管等)的识别以及临床疗效评估具有同等效力[30-34]，还可利用CTE和MRE评分系统进行定量评估[32]，不同专家判读CTE和MRE图像的一致性很高[33]。MRE没有放射性，更适用于儿童患者。肠道超声是一种便捷、非侵入性的检查手段，由有经验的超声医学专家操作检查IBS样症状患者是否存在肠道病变以及病变范围等有很高的敏感性和特异性，与MRE一样都可作为IBD的一线检查手段[34-36]。需注意的是，由于肠道重叠等原因，肠道超声对某些肠道区域可能难以评估，从而导致某些病变被遗漏[37]，因此，对疑诊IBD的IBS样症状患者首先应考虑CTE或MRE，肠道超声则是疗效评估和疾病监测的良好选择。

三、缓解期IBD合并IBS的发病率和发病机制

1. 缓解期IBD的IBS发病率：由于IBD缓解期的定义和IBS诊断标准不同，不同研究报道的IBD缓解期IBS发病率不尽一致。根据对同质化研究文献的汇总分析，缓解期IBD患者的IBS发病率为30.9%，其中缓解期CD和UC患者发病率分别为38.1%和27.8%，即约有1/3的缓解期IBD患者合并IBS[38]。

2. 缓解期IBD发生IBS的机制：相关机制尚未完全阐明，但与普通IBS一样，涉及类似的病理生理学改变，如胃肠动力紊乱、内脏感觉过敏等，脑-肠轴功能改变、肠道黏膜低度炎症、肠道上皮屏障受损、肠道菌群改变、心理因素等均参与其中[1,38-42]。IBD与IBS患者的肠道菌群种类变化存在着明显的相似性。

已证实IBS患者存在肠道黏膜低度炎症，令人感兴趣的是，肠道黏膜低度炎症是否也是IBD患者发生IBS的重要原因。判断黏膜低度炎症较为困难，FC虽可作为肠道炎症的生物学标志物，但其水平与缓解期IBD患者IBS的关系仍有争议。一些研究指出，伴与不伴IBS的缓解期IBD患者，FC水平差异并无统计学意义[43-45]。

四、缓解期IBD合并IBS的诊断和治疗

1. 诊断：缓解期IBD患者出现IBS样症状时，诊断应主要从IBD疾病活动、并发症(如并发肠道感染)和合并IBS三个方面进行考虑。目前IBS的诊断和治疗已有全球共识意见(罗马Ⅳ标准)，然而，关于缓解期IBD患者IBS的诊断和治疗，目前仍缺乏全球专家共识或建议，相关临床研究基本上是参照罗马标准[38]。一些研究认为完全的白天症状(exclusively daytime symptoms，即夜间无症状)、腹胀、胀气、疲乏等更多见于非炎症性功能性肠道疾病，但IBD患者也可出现类似症状，迄今为止尚难以完全根据症状区分IBS样症状是IBD本身的症状，还是IBD合并IBS。一般而言，缓解期IBD患者IBS的诊断须满足以下条件：①达到血清学缓解，内镜证实黏膜愈合；②IBS样症状和病程符合现行IBS诊断标准(如罗马Ⅳ标准、中国IBS专家共识意见等)；③排除其他因素引起的IBS样症状，如治疗IBD的药物(包括肠内营养)、胆汁酸吸收不良、肠梗阻和(或)肠道狭窄引起的小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)等，这些因素都可能导致IBS样症状。如内镜检查未完全达到黏膜愈合，IBS样症状突出且难以用IBD本身解释，建议请精通IBD和IBS领域的专家进行会诊。伴IBS样症状的IBD患者应接受心理学评估，因为精神心理异常(如明显的焦虑、抑郁等)可能会支持IBS的诊断。

对于病程较长、有腹部外科手术史、小肠狭窄/不完全梗阻、腹腔脓肿等病史的IBD患者，如出现IBS样症状，需排除SIBO和胆汁酸吸收不良的可能，有条件的医疗机构可行呼气试验(如氢呼气试验、75Se-牛磺胆酸呼气试验等)加以明确。结肠和直肠-肛管动力测定和排便感觉功能测定鉴别IBS样症状与IBD的作用尚不明确。

2. 治疗：对于合并IBS的缓解期IBD患者，在关注IBD治疗药物及其胃肠道不良反应的同时，应兼顾IBS的治疗，后者可参考罗马Ⅳ推荐的处理措施，包括：①评估症状严重程度和心理健康状况，进行分层管理。②饮食调整：低FODMAP饮食能在一定程度上改善肠道症状，提高生活质量[46]。③补充益生菌、调整肠道菌群有助于改善症状。对于存在SIBO高危因素的患者，口服不吸收抗菌药物以消除SIBO可能是有益的。④心理学治疗：根据患者的心理学评估结果采用心理学治疗和药物治疗，有助于缓解临床症状、提高生活质量。粪菌移植、中医药等对此类患者是否有效，尚缺乏高质量大样本临床研究。

五、结语

目前有限的研究结果显示IBS患者的IBD发病率高于普通人群，这可能导致一些IBS患者接受过度检查。IBD临床症状与IBS相似，因此对于有“高危因素”的IBS样症状患者须进行全消化道检查以排除IBD可能。对于缓解期IBD患者，如确实伴发IBS，应予及时诊断，并在治疗IBD的同时关注IBS的评估和治疗。