氟哌利多的药效学特点及其主要不良反应

刘 斌，李忠全，汤士亚，陆晓刚，韦云芳，马骁晏 综述 金海英 审校

氟哌利多(droperidol,又名氟哌啶)1961年作为抗精神病药合成， 1970年经美国FDA批准进入临床麻醉。研究发现，氟哌利多具有强效镇静、镇吐作用，对预防各种手术的(PONV)，特别是对吗啡等阿片受体激动药引起的恶心、呕吐均有较好疗效[1]。但因其可发生一些血流动力学不良反应[2]，引起国内外学者的密切关注，使氟哌利多的运用一度受到了影响。近年来发现，氟哌利多在预防术后的躁动、谵妄及防治术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)等方面都取得了较好的效果，为此笔者对氟哌利多目前临床运用现状及不良反应及进行综述，旨在提高麻醉质量,减少并发症,促进患者术后快速康复[3]。

1 药效学特点

1.1 药代学特点 氟哌利多为丁酰苯类衍生物，静脉注射后5～8 min起效，10～20 min血药浓度可达到峰值，作用时间为3～6 h。氟哌利多在肝脏进行生物转化，代谢产物在24 h内基本排出。药代动力学呈二室开放模型。分布容积2 L/kg，半衰期14.3 min。文献[4]指出，氟哌利多清除半衰期短于持续作用时间，可能与氟哌利多从受体释放缓慢或在脑内潴留所致有关。

1.2 镇静及相关作用 氟哌利多是最强的安定药，主要通过阻滞边缘系统、下丘脑和黑质-纹状体系统等部位的多巴胺受体产生镇静作用，镇静作用相当于氟哌啶醇的3倍、氯丙嗪的200倍，可做为围术期麻醉前用药、全麻诱导药和神经阻滞的辅助用药。近年来，由于镇静药不断更新，咪唑安定、右美托咪定等药物相继运用，氟哌利多已较少作为麻醉辅助药使用。更多用于术后患者的自控镇痛(patient controlled analgesia，PCA)，主要用于提高麻醉性镇痛药的镇痛效果及预防恶心、呕吐。文献[4]指出氟哌利多药量过大时可引起倦怠、嗜睡和眩晕等症状。氟哌利多除具有较好的镇静作用外,还具有较好的抗苏醒期躁动的作用。苏醒期躁动可由多种因素引起，目前认为术中所使用的药物对苏醒期躁动影响较大[5]，但是如果使用药物干预不当又可导致患者苏醒延迟[6]。另有研究认为，氟哌利多对全麻苏醒期谵妄也具有良好的效果，作用甚至好于右美托咪定[7]。文献[8]研究发现，静脉注射1.00～1.25 mg氟哌利多，可治疗因长期使用阿片类药物引起的认知功能减退及谵妄，但其可能会加重帕金森患者的病情，此类患者禁用。氟哌利多在极罕见的情况下，可能诱发恶性神经安定综合征[4]，临床应引起重视。

1.3 镇吐作用 PONV是麻醉术后常见并发症。有学者研究认为，在呕吐中枢中有多种同PONV相关的神经递质,氟哌利多主要通过抑制多巴胺D2受体减少对呕吐中枢的刺激,产生较强的镇吐作用[9]。2001年Millo等在《恩丹西酮和氟哌利多预防患者自控镇痛相关的术后恶心和呕吐的随机双盲比较》一文中观察了137例患者，结果提示昂丹司琼和氟哌利多效果基本相同，并认为在预防PONV时氟哌利多用量超过2.5 mg并不增强抗恶心、呕吐的效果,反而会增加不良反应。Meek等[10]通过随机安慰药物对照试验，得出1.25 mg的氟哌利多作用相当于8 mg的昂丹司琼并明显优于安慰组，所以氟哌利多1.25 mg用于预防PONV是较好的选择，且预防PONV药量的氟哌利多已经证实并不升高心律失常或心脏死亡发生率[11,12]。有学者提出，氟哌利多联合小剂量地塞米松能明显提高预防PONV的效果[11]，认为对于术后PONV的治疗推荐两种或两种以上的药物联合运用，既可减小单独运用时剂量较大引起的不良反应又可增强抗PONV的效果[13]。另有研究发现，氟哌利多1.25 mg联合右美托咪定0.2 μg/kg静脉注射能抑制剖宫产术中缩宫素引起的(恶心、呕吐、胸闷、寒战、面色潮红和心血管等)不良反应的发生[14，15]。

1.4 心血管系统 氟哌利多具有微弱的α-肾上腺素能受体阻断作用可松弛血管平滑肌。静脉注射后可出现与给药剂量、浓度和速度相关的动脉收缩压降低和代偿性心率增快[4]。静脉注射速度太快或剂量偏大时更易出现低血压，但其抑制交感神经较弱[16]，另外还应注意氟哌利多与抗高血压药合用可引起体位性低血压。正常情况下氟哌利多对血流动力学影响甚微，在低温麻醉时，静脉注射给予氟哌利多可预防全身外周血管阻力增加。文献[4]认为，氟哌利多可使脑血管收缩，可能会对脑缺血患者造成不利后果。Naumenko等[17]报道，静脉注射氟哌利多2.5 mg，可以维持良好的心功能和心指数，证明扩容治疗对于静脉注射氟哌利多所致的血管扩张性低血压具有治疗作用。

1.5 增强镇痛作用 氟哌利多能增强阿片类药物的镇痛效果，作为阿片成瘾者的镇痛佐药[18]。早期曾将氟哌利多与芬太尼混合成复合液，因对呼吸无抑制，却具有极强的镇痛、镇静效果，曾在临床广泛运用。近年来，临床采用丙泊酚及哌替啶复合氟哌利多进行麻醉，在1%利多卡因宫颈旁阻滞的基础上进行人工流产术，发现氟哌利多复合哌替啶麻醉组可明显减少哌替啶用量，具有镇静、镇痛效果好、血流动力稳定、无呼吸抑制、术后清醒快的特点[19]。

2 主要不良反应

2.1 锥体外系反应 锥体外系反应是抗精神病药最常见的不良反应,表现为急性肌张力障碍、运动减少、静坐不能、帕金森综合征和迟发性锥体外系综合征等[20]，多由氟哌利多阻滞多巴胺D2受体,使多巴胺和乙酰胆碱受体系统失平衡所致，与用药剂量、疗程和个体因素有明显的相关性。20世纪60-80年代氟哌利多用量可达0.2～0.4 mg/kg，最高用量可达250 mg/d，锥体外系不良反应高发。Henzi等[21]在一组调查中发现,成人静脉注射1.5～2.5 mg、儿童使用75μg/kg时很少发生锥体外系症状。目前锥体外系反应多见于围术期硬膜外镇痛患者,发生锥体外系不良反应的患者虽然临床症状表现很重，但较少引起严重后果，治疗以中枢性抗胆碱药物为主,如东莨菪碱或苯甲托品等[22]，另外及时停药也能缓解锥体外系症状。而因苯二氮类本身可抑制γ-氨基丁酸(GABA)，有可能会加重氟哌利多所致锥体外系不良反应，仅在必要时使用。近年来，国内氟哌利多所致锥体外系反应个案报道还是时有发生，多见于静脉使用氟哌利多2.5 mg或硬膜外镇痛时超过5 mg时。目前认为，氟哌利多静脉注射或硬膜外给药后出现锥体外系不良反应与剂量呈正相关。

2.2 严重心率失常 氟哌利多所致Q-T间期延长和严重心律失常是目前对氟哌利多不良反应关注的焦点。在20世纪60年代已报道精神抑制药易导致意外的心搏骤停事件。美国FDA因小剂量氟哌利多可能引起严重心率失常致意外事件而提出“黑匣子”警告[2],并认为在原有QT间期延长或有心脏复极障碍的患者，使用氟哌利多应谨慎。但也有学者对此提出质疑，文献[2]报道，氟哌利多引起严重意外事件，往往与应用大剂量(25～250 mg)控制精神疾病有关。而FDA依据9例小剂量氟哌利多(7例2.5 mg、2例1 mg)静脉注射后出现的心脏意外事件而提出警告，缺乏可信的详细资料，不能确定这些意外事件与静脉注射小剂量氟哌利多有直接的因果关系。事实上，许多临床医师认为多年来的临床应用和临床研究中，并没有发现静脉注射小剂量氟哌利多后有Q-T间期延长并致心脏意外事件的发生。另有专家观点认为此警告的证据不足，因为证据仅是基于监测数据而非来自专家审查的文献[2]。近年来，虽然也有关于预防性应用氟哌利多(作止吐药)时引起QTc间期延长的报道,但是并没有观察到进展性的严重心律失常[23]，提示可能与患者无心脏基础疾患及剂量不大有关。事实上同为PONV预防与一线治疗药物的5-HT3受体拮抗药也存在Q-T间期延长的问题[24]。而文献[25]报道了17000 例患者使用氟哌利多无1例发生Q-T间期延长，故小剂量(1.0～1.5 mg/d)应该是安全的。Leonie等[26]通过观察1009例患者应用氟哌利多后均未发生Q-T间期延长，认为使用氟哌利多后致Q-T间期延长可能与患者同时服用苯二氮卓类药物有关。近年来，多项研究证明急诊科对不同年龄段患者使用氟哌利多安全有效的结论[27-29]。当然，目前依然普遍认为具有尖端扭转型室性心动过速(Tdp)倾向或是多源性室内性心律失常患者还是应避免使用氟哌利多。静脉注射氟哌利多后Q-T间期延长致心脏意外事件的危险性与个体易感性有关，如原发性Q-T间期延长综合症、心力衰竭、心动过缓、电解质失衡、药物过量、忧郁、老龄、肝肾损害和低代谢状态等可能会增加Q-T间期延长、尖端扭转型心率失常的风险。除非其他药物无效，否则不建议使用氟哌利多，并且在使用后必需行2～3 h心电监护。

2.3 血流动力学影响 一般来说氟哌利多对血流动力学影响甚微，在低温麻醉时，静脉注射氟哌利多时可有效预防全身外周血管阻力增加。Naumenko等[17]认为静脉注射氟哌利多2.5 mg，能够维持良好的心功能和心指数。在某些特殊疾病如嗜铬细胞肿瘤切除术中，静脉注射氟哌利多可能出现高血压反应，可能与氟哌利多直接刺激肿瘤细胞释放儿茶酚胺或抑制交感神经末梢内去甲肾上腺素摄取有关[4]。未明确嗜铬细胞瘤的患者误用氟哌利多将使麻醉危险性增加，一旦发生应先停手术，并按高血压危象处理原则进行及时处理，避免造成不良后果。

2.4 麻醉术后并发症 近年来，全麻苏醒期的安全问题受到更多专家学者的重视，手术后苏醒期并发症，不仅给患者带来痛苦、增加医疗成本、增加住院天数，甚至导致再次手术及死亡。目前普遍认为氟哌利多在小剂量使用上是安全的[30]，氟哌利多不同于其他镇静安定药，其对皮质下、边缘系统、锥体系统及下丘脑均有抑制作用，主要作用部位是中枢神经的多巴胺受体系统，在临床使用过程中展现出独特的药理作用。氟哌利多的运用能够对患者术后地治疗效果、治疗过程不断地进行改进和调整，使患者无痛、舒适、安全地度过围术期成为可能。

2.4.1 苏醒期躁动 是麻醉苏醒期的一种不恰当的行为，表现为兴奋、躁动和定向障碍并存等。致病因素包括药物因素、术后因素(不良刺激、催醒药等)、患者因素等。老年人、儿童发生率较高，相当一部分苏醒期躁动患者需要药物干预，氟哌利多是苏醒期躁动的最常见的治疗药物[5]。氟哌利多单次运用60 μg /kg对苏醒期躁动患者有治疗效果，但此剂量可能会引起部分患者过度镇静，出现倦怠、嗜睡眩晕等症状，建议氟哌利多复合右美托咪定0.5 μg/kg使用，在达到相同的镇静效果时，使氟哌利多剂量减少到单独应用的50%[7]，具有无呼吸抑制、起效快、不良反应少的复合用药特点。也有研究报道，氟哌利多复合咪达唑仑对急性躁动的患者效果也很显著[31]。文献[32]研究发现，神经安定镇痛术也具有抗苏醒期躁动的作用，对于苏醒期躁动首先应对患者行苏醒期躁动危险性的评估，如果评分较高可预防性给予抗苏醒期躁动药物。

2.4.2 PONV 是指在术后第1个24 h内发生的任何恶心、干呕、呕吐的现象，除了影响药物、食物、液体的摄入，还可导致患者水电解质和酸碱失衡、切口裂开出血、气道梗阻、切口疝形成、误吸性肺炎等严重后果。有学者采用Meta分析认为5-HT3受体拮抗药可能是最为合理有效的抗PONV药[33]，但是5-HT3头痛的发生率远高于其他类药物，严重的影响该药的临床使用。目前临床仍没有能完全消除PONV的药物，主张丁酰苯类、皮质激素和5-HT3受体拮抗药等不同种类的抗PONV药物联合应用效果更佳[34]，但是也有研究认为氟哌利多与皮质激素之间存在配伍禁忌[35]，使用时应该引起重视。鉴于氟哌利多在抗PONV方面的效果，文献[1]建议，应将氟哌利多作为一线的止吐药物,给药途径以静脉或椎管内药为主，静脉用药时药量小而效果更佳。有国内学者[36]将氟哌利多采用耳穴注射的方法预防PONV，也取得了较好的效果。

2.4.3 术后疼痛 术后疼痛是围术期每个患者必须面对的问题，术后中度至重度疼痛的发生率高达40%，严重影响患者的休息及创面的愈合、甚至诱发心脑血管意外事件的发生。有54%的苏醒期躁动的原因是术后疼痛[37]，所以完善的术后镇痛对围术期患者意义重大。产生术后疼痛的原因较多，最主要的原因是手术损伤，其次是生理反射引起的疼痛。李秀杰等[38]研究发现术后疼痛与IL-1β大量释放有关。目前阿片类镇痛药依然是主要的镇痛药物，氟哌利多无镇痛作用，但是其可拮抗中枢内DA的痛兴奋快神经元(PEN)，从而提高阿片类镇痛药的镇痛效果，研究显示氟哌利多可作为阿片受体成瘾者镇痛时的镇痛佐剂[18]。有研究表明，运用舒芬太尼联合氟哌利多用于剖宫产术后静脉镇痛也有良好的效果[39]，目前临床镇痛常采用阿片类镇痛药复合局部麻醉药进行镇痛或复合一些能增强阿片类药物镇痛效果的药物，以减少镇痛药用量，减少不良反应的发生。目前认为α2-肾上腺素受体对术后痛觉敏化具有调控作用[37]，氟哌利多也作用于α-肾上腺素受体系统，或许在这方面也具有一些作用。当然如果很好的控制了术后疼痛，也可阻止痛觉敏化的发生。

2.4.4 术后谵妄 术后谵妄(postoperative delirium，POD)是术后神经障碍的一种, 伴有注意力、感受、思维、记忆、精神运动和睡眠周期障碍的短暂性器质性脑综合征，POD多发生在术后早期[35]，也是目前围术期临床研究的热点之一。POD常见于术后24～72 h，有研究显示POD的总发病率为9～87%,不同类型的手术发病率有所差别[40]。由于缺乏特异性检查方法，主要依据心理学量表进行诊断[31,41]，导致诊断上存在困难。一般认为,老年患者的POD发生率随年龄增长明显增高,老年患者的POD与长期认知功能障碍有关[42]，研究发现谵妄患者存在胆碱能相关因素(SAA、乙酰胆碱水平)、细胞因子(IL、CRP)、神经损伤标志物、脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子、载脂蛋白E、血清皮质醇等一些非特异性标志物[43]，而其中CRP同POD有显著的相关性，提示POD可能和术后炎性反应有关；另外手术麻醉方式(如大手术、急诊手术之后)、管理及麻醉药物等所致的应激反应也可导致谵妄的发生[43]；术后疼痛也被认为是POD的重要原因[40],目前认为非药物干预及预防对POD具有重要意义，在药物治疗方面，目前主流的右美托咪定(Dex)的抗POD效果并不一致，有可能与纳入样本较小、用药方式、药量、时间不同、患者自身情况和POD的诊断标准误差等因素有关[43]。很多研究表明术中使用氟哌利多能明显降低POD的发生率[39,41]，但对于POD应采取防、治并举的策略，药物治疗仅在预防失败的情况下采用。

综上所述，氟哌利多对于术后苏醒期躁动、POD、PONV、术后疼痛都有较好的效果且安全性较高。相信通过下一步氟哌利多与多种药物联合运用的研究，可使氟哌利多药效最大化、不良反应最小化。