新型冠状病毒肺炎病原学及临床特点研究进展

陈 凯，苏 彬，杨 易，王振国

自2019年12月新型冠状病毒肺炎(SARS-CoV-2)在武汉发现以来，疫情已经快速传播至中国其他省份[1]，截至2020年3月20日，世界卫生组织发布疫情公告显现全球累计确诊病例234 073例，其中中国81 300例，境外152 773例,WHO的流行病风险评估等级为非常高[2]。经中国政府积极防疫，目前新增病例逐步下降，但境外新增病例增加迅速，现阶段多地已经出现境外输入新型冠病毒肺炎确诊患者。新型冠状病毒有独特的生物特性、发病机制、临床表现。目前人类对该病的认识尚处于初级阶段，如何充分认识SARS-CoV-2的临床表现特征，快速检测诊断疾病，以期做到早确诊、早隔离、早治疗，在疾病防控中显得尤为重要。本文就新型冠状病毒肺炎的临床表现、影像学、血清学等特征做一综述，为临床提供参考。

1 病原学及感染发病机制

冠状病毒是在自然界中广泛存在的一类有囊膜、单股正链RNA病毒，是已知RNA病毒中基因组最大的，分为α、β、γ、δ 4个亚型。已经发生急性传染病致病的病毒：严重急性呼吸综合征病毒(Severe acute respiratory syndrome coromavirus，SARS-CoV)以及中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)均属于β型冠状病毒。2019新冠肺炎的致病源SARS-CoV-2病毒经测序发现其基因组序列也与β型冠状病毒谱匹配，但与以上两种病毒同源性均不足90%[3]，可以认为是与以上两种病毒不同的新型冠状病毒。

在病毒来源问题上，学者通过对患者提取的病毒基因组比对发现，SARS-CoV-2病毒的基因序列与蝙蝠冠状病毒的基因RaTG13高度一致，为病毒起源于蝙蝠提供了证据[4]。但是在病毒是否从蝙蝠直接传染至人的问题上，研究表明在病毒由蝙蝠传播到人的过程中，中间至少有1种中间宿主的存在。有专家通过对穿山甲宏基因组研究表明，其冠状病毒阳性率为68%，为潜在的中间宿主[5]。也有其他研究发现龟类[6]、蛇类[7]均存在中间宿主可能性。根据SARS-CoV病毒均是在哺乳动物间传播的特点，也有观点认为爬行动物作为中间宿主并不可靠，病毒可能经由哺乳动物传播。到底中间宿主为何还需要进一步明确。

在冠状病毒感染途径上，冠状病毒颗粒包含四种主要的结构蛋白，其中病毒与宿主细胞的初始附着是通过S蛋白与宿主细胞膜上的特异受体结合开始的。在既往研究中发现，SARS-CoV与ACE2受体结合，MERS-CoV 与CD26受体结合[8]。Daniel Wrapp等通过冷冻电镜技术证实病毒主要通过其表面的S蛋白识别靶细胞上的ACE2受体进入细胞造成感染。SARS-CoV-2的S蛋白膜外结构域与ACE2受体较SARS病毒蛋白S蛋白结构域结合能力高出10～20倍，推测这种高亲和力是疾病更加容易人传人的原因[9]。现阶段的传染源主要为新型冠状病毒肺炎患者，无症状感染者也是重要的传染源。传播途径以飞沫传播、黏膜接触传播为主[10]。有研究发现在患者的眼部分泌物[11]及粪便中均检出病毒核酸阳性[12]，是否通过消化道及气溶胶传播还有待证实。

在易感人群方面，从全国患者年龄分布来看，各年龄段人群在处于病毒暴露环境下普遍易感。有学者通过对888例患者进行回顾性研究，在全部确诊病例(7月龄～84岁)中83.1%的病例分布在23～65岁[13]，但儿童发病率低、症状轻微、病程较短，由此不排除儿童存在受体数量少、与成人细胞受体结构不同或免疫基础上的病毒相对不易感性的可能[14]。

2 临床特点

2.1 潜伏期 基于目前的流行病学调查，第七版指南指出新型冠状病毒肺炎的疾病潜伏期为1～14 d，多为3～7 d[10]。Backer等[15]对88例新冠肺炎患者的观察发现，疾病潜伏期为2.1～11.1 d，多为5.6～7.7 d，与指南描述一致。也有报告指出有极少数个体潜伏期超过14 d，最长达到24 d[12]。

2.2 疾病分型 第七版指南把新型冠状病毒肺炎分为轻型，普通型，重型，危重型[16]。文献[12]对1099例患者分析发现，重症、危重症患者比例仅为15.7%，大多数患者为轻型与普通型，患者常无需用药自愈或对症治疗很快痊愈。少数重症患者病情迅速发展、加重，很快出现急性呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫综合征、难以纠正的酸碱平衡紊乱及多脏器功能障碍等并发症，严重者死亡[17]。这种急进性的病程改变，考虑与“炎性因子风暴”(inflammatory factor storm)有关[18]。

2.3 临床表现 疾病初期多以发热、干咳、乏力为主要表现。房晓伟等[19]病例回顾性分析发现，在疾病早期，主要表现为发热(84%)和干咳症状(57%)为主，表现为消化道症状的较少(5.3%)。但陈敏等[20]发现，以消化道症状发病的患者占到38.9%，其他临床表现包括肌肉酸痛、呼吸困难、头晕头疼等。上述研究表明，疾病的感染并没有明显的男女差异，但在重型、危重型患者中男性占比较高，提示男性更易发展为重型、危重型，具体原因不明。此外高龄患者、合并基础病的患者，尤其提示有高血压、内分泌疾病、肥胖的老年患者在新型冠状病毒感染后危险性增加[19-21]。但是吸烟史、华南海鲜市场暴露史、家族聚集者在普通型和重型患者当中无统计学差异，不是疾病重症的危险因素[16]。还有学者通过对人体细胞ACE2受体的研究，提示病毒有可能侵犯肾脏与睾丸，在临床工作中要关注肾脏损伤及男性患者睾丸病变风险，尤其年轻男性患者生育能力评估及做好适当干预工作[22]。值得警惕的是，有学者通过89例患者发病时症状的研究，发现相差2周的后发病患者组较早发病患者组出现痰液的比例增高，流感样症状增多，提示新冠肺炎初期症状变得更加不典型[23]。

3 辅助检查

3.1 血清学检查 回顾性分析显示，疾病早期外周血白细胞及中性粒细胞计数正常或减少，血红蛋白和血小板基本正常，乳酸脱氢酶与肌酸激酶升高，血沉与C反应蛋白升高也常见[20]。卢洪洲等[24]研究发现，与轻中度患者相比，重度或危重患者淋巴细胞和中性粒细胞、心肌酶谱、肝和肾功能谱(丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、白蛋白、血清肌酐和表皮生长因子受体)、凝血功能等实验室指标均表现出统计学差异。此外，重危组CD4+和CD8+细胞计数明显低于轻、中度组，约15%的患者CD4/CD8<1，这可能与细胞因子风暴引起的全身炎症反应有关。

3.2 CT检查 胸部影像学检查是筛查、确诊、评估疾病的重要手段。影像学表现提示病变主要累及部位为双肺周边，其次同时累及周边及中心，极少数单纯累及中心部位。影像性质多表现为磨玻璃样和实变影。有学者根据CT影像学表现，将病程分为早期、进展期、重症期、吸收期[25]。早期为局限、密度不均的斑片状影；进展期为双肺多叶多处高密度影融合成大片；重症期表现为弥漫性实变、少数病例进展为白肺，并出现少量胸腔积液；吸收期影像显示病变范围缩小，密度减低，渗出物吸收或机化[26]。

3.3 核酸检测 截至第七版新型冠状病毒肺炎诊疗指南，核酸检测仍是确诊的重要依据[10]。目前新型冠状病毒核酸检测主要针对病毒基因组中3段保守序列进行。在第七版指南中样本采集除包含呼吸道样本，还包括血液样本和粪便样本。因为疾病主要累及下呼吸道，所以下呼吸道的样本作为疾病检测样本最为直接可靠。但采集下呼吸道样本临床无法实施，所以临床常以采集咽拭子样本为主。而咽拭子样本以现有RT-PCR技术手段对病毒基因组的检出率只有30%～50%，大量假阴性无法避免[27]，需要多次采样检测或者结合其他部位样本检测。

2020年2月14日钟南山院士团队宣布新冠病毒IgM快速检测试剂盒已完成初步实验室和临床评价，可以在15 min内完成病毒检测；2月18日复旦大学葛均波院士宣布IgM与TgG抗体联合检测试剂盒，可在10 min内检测患者是否感染过SARS-CoV-2，并区分早期或中晚期。与核酸定量检测比较，抗体检测试剂盒有敏感性高、操作流程简便、取材简单等特点，适合大量患者的初筛检测工作，可有效缓解核酸定量试剂盒紧张局面。在2月26日军队前方专家组发布《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗方案(试行第一版)》中，“血清特异性IgM抗体检测阳性”已经被纳入确诊标准[28]，随后3月3日印发的第七版诊疗指南中也明确写明IgM与IgG抗体阳性为疑似病例确诊证据[10]。有报道指出上海检验所于3月1日已经开展相关抗体试剂盒的检测服务，使用IgM与IgG联合抗体试剂盒10min完成新冠肺炎的检测，准确率达到90%[29]。