李祥云教授治疗精子DNA 损伤性不育经验*

贾丽娜

复旦大学附属华东医院中医科(上海 200040)

近年来因精子DNA 损伤所致的不育逐渐成为男性不育症的研究热点，已经被认识到是造成男性不育、习惯性自然流产及辅助生殖技术治疗失败的重要原因[1-2]。评价精子DNA 损伤的常见指标为DNA 碎片化指数(DNA fragmentation index，DFI)，即使其他不孕指标均正常，DFI大于20%患不育症的风险还是明显增加，如果DFI大于30% ～40% 时，其生育力几乎接近零[3]。育龄期夫妇中40%不明原因不孕患者可能与男方精子DFI 异常升高有关[4]。精子DFI 异常升高的机制包括精子发生异常、氧化应激损伤、精子凋亡异常等[5]。为化学和放射治疗、高龄和生活方式、睾丸温度升高、吸烟与生殖道炎症、环境毒素、精索静脉曲张、激素等多因素共同作用的结果[6]。

李祥云教授是上海中医药大学中医妇科教授、博士生导师，第五、六批全国老中医药专家学术经验继承工作导师，全国名老中医传承工作室导师，上海市名中医，从医 50 余年，对于各种不孕相关奇病、难症，总能立起沉疴。李教授认为此疾病西药目前缺乏特效疗法，此时可以充分发挥中西医优势互补的思想，中医治疗可以有所作为，笔者有幸跟诊李教授，聆听传道并有所得，现将李教授治疗该疾病经验与同道分享。

1 脾肾为本，补肾健脾助生精之源

李教授认为虽然中医学并无DNA损伤的记录，但是依据该病因造成不育的结果，中医辨证离不开脾肾之本。自《黄帝内经》历代医集均多记载，男子生育功能与肾的相关性。《素问·六节藏象论》指出:“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”。肾藏精，主生殖，肾气的强弱盛衰决定着人体生育功能和生长发育。肾主生殖，补肾填精是男性不育症的基本治则。《傅青主女科》云:“脾为后天，肾为先天，脾非先天之气不能生。补肾不补脾，肾精无从而生，补脾即补肾。”脾胃为后天之本，气血生化之源，其功能直接影响着肾精的充足与否。只有脾胃健运，脏腑之精充盛，肾精方得盈满，才能“精气溢泻”繁衍后代。男性不育症的病位在肾，中医辨证离不开脾肾两藏。

惊恐为肾之志，先天肾气不足，处事易于惊恐不安。临床往往诸多肾气不足患者皆由于现代生活节奏加快，不能耐受，身体长期处于紧张不安状态，多思多虑耗伤心脾，脾气亏虚，运化失职，或纳谷不香，或易于腹泻，不能有效的将水谷精微物质转化为生精之源，日积月累影响肾主生殖功能。现代医学认为情绪应激强烈而持久的存在会引起人体神经内分泌系统的紊乱并最终影响生殖系统[7-8]。李教授在临床上多采用叶天士治疗虚损之法，采用血肉有情之品填精补髓，培补肝肾之精血。常用药物有鹿角胶、龟板、紫河车、雄蚕蛾补肾精，紫石英、阳起石温肾助阳，补骨脂、淫羊藿补肾固涩。四君子汤补脾助运化，腹泻之时增加山药，白扁豆，肉豆蔻止泻生精。

2 瘀血为标，活血化瘀通生精之路

精索静脉曲张可引起精子DNA损伤和精液质量下降，精索静脉曲张患者睾丸静脉内活性氧(Reactive oxygenspecies，ROS) 浓度显著高于自身外周静脉及对照组睾丸静脉，增强的氧化应激可导致精子线粒体功能活性减弱，从而引起精子DNA损伤，DFI指数升高[9-10]。李教授认为中医古籍从瘀血论治不育记载较少，现代中医通过各种先进的检查设备，扩展中医辨证范围，精索静脉曲张，其病理变化是精索静脉血液淤滞，温度升高和有毒物质积聚，使睾丸缺氧和组织破坏，引起生精障碍、精子活动力低下、少精或无精子症等,根据其病理变化，属于中医“血瘀证”范畴,故治疗原则为活血化瘀，因而在治疗该类疾病的过程中根据是否存在精索静脉曲张及严重程度，增加常用活血化瘀药丹参、牡丹皮、红花、地龙等。

3 湿浊为标，利湿泻浊畅生精之源

临床很多患者因缺乏运动，过食肥甘，形体肥胖为痰湿之体；或长期饮酒，恣情纵欲，脾不运化，肾阳不足，水湿停聚，湿为阴邪，其性趋下，停聚会阴部，常常表现为阴囊局部潮湿，湿疹频发；或因男女交媾不洁，感触湿毒等常常容易致泌尿生殖系统感染，出现前列腺炎、精囊炎、附睾炎、睾丸炎及输精管梗阻等，各种慢性泌尿生殖系炎症为DFI升高的主要因素[11]。李教授认为湿阻络脉，隧道不畅，阻碍正常生精。针对湿邪引起的临床常用利湿泻浊之药，土茯苓、萆薢、龙胆草、知母、黄柏、薏苡仁、车前子等收效显著。

4 热毒为邪，清热解毒复生精之常

现代医学研究DNA损伤机制，认为细胞内的DNA 受到外界的影响，导致其化学结构或编码特性出现异常，造成了DNA 的损伤。细胞能通过周期阻滞修复DNA或者细胞凋亡对DNA损伤产生反应。精浆内活性氧(Active oxygen species，ROS)的主要来源氧化应激(Oxidative stress，OS)时人体内ROS大量产生，氧化系统与抗氧化系统失衡，造成组织损伤。活性氧介导的氧化应激能够对精子造成损害，造成精子DNA损伤。放射、感染、吸烟、炎症、精索静脉曲张等多种病理因素均可通过活性氧介导的过氧化损伤引起睾丸功能受损，精子DFI升高[12-13]。更重要的是细胞对DNA损伤反应的异常将导致肿瘤的发生[14]。

李教授认为当患者已经出现DFI升高，表明脾肾亏虚，气化无力，湿邪内阻，经络瘀阻，湿热瘀血久病入络，生精环境中活性氧增加，非感染性炎症长期存在，形成“毒邪”可能导致正常细胞变异的机体环境，导致正常精子产生减少，DNA损伤增加，中药研究发现清热解毒类中药具有明显的清除活性氧及自由基作用[15]。李教授在常规治疗同时必须增加清热解毒药物金银花、连翘、板蓝根、蒲公英、紫花地丁等，如果DFI指数升高明显同时选用现代研究具有明确肿瘤抑制作用的药物，如七叶一枝花、半枝莲等常常可以达到事半功倍的效果。

5 验案举隅

张某,男,30岁,初诊日期：2018年6月9日,主诉：婚后3年不避孕而未育。现病史：患者长期伏案工作，结婚3年，2015年妻子怀孕后因胚胎发育不良，无胎心行人流清宫术。术后查精液常规检查：A级+B级21%，D级71.0%，支原体阳性，双侧精索静脉曲张。后一直未采取避孕措施，坚持中西医药物治疗，收效不明显，虽然精子活力有所升高，但是至今未育。患者常常发生阴囊湿疹，排尿分叉现象，虽然性功能正常，无阳痿、早泄、遗精等症状，但是房事后疲劳感明显。否认幼年腮腺炎病史。分别于2017年4月29日仁济医院检查精子顶体完整性结果DFI>33%(正常<15%)经过补肾生精治疗后复查仍然DFI>28.97%；刻下：容易疲劳，大便正常，胃纳可，夜寐安。既往史：否认幼年腮腺炎病史体格检查：舌质暗苔薄，脉细。中医诊断：断绪。证候诊断：肾气亏虚，瘀血阻滞，湿热困扰。西医诊断：弱精症。治法：补肾生精，活血化瘀，清热利湿，解毒。处方：仙灵脾30 g，黄芪、党参、生地黄、熟地黄、丹参、牡丹皮、萆薢、金银花、连翘各12 g，阳起石、板蓝根、七叶一枝花各15 g,龟板18 g，鹿角胶、车前子(包煎)，生山栀、川楝子各9 g，生甘草6 g。

二诊：2018年6月23日，患者服药后无特殊不适，近日常小腹部发冷，大便不成型，稀软，胃纳可， 无腰酸乏力，舌质暗苔薄，脉细。治法：温阳补肾，止泻生精，活血化瘀，清热解毒。处方：熟附子、桂枝、小茴香、黄连、川椒目、艾叶各6 g，紫石英15 g，龟板18 g，鹿角胶、车前子(包煎)、肉豆蔻、生山栀、川楝子、红花各9 g，仙灵脾、土茯苓、板蓝根30 g，阳起石、七叶一枝花、紫花地丁各15 g，补骨脂、炒白扁豆、淮山药、地龙、丹参、牡丹皮、生米仁、萆薢各12 g。

三诊：2018年7月21日。患者药后大便正常，无特殊不适。自觉疲劳感改善，夜寐安。苔薄，脉细。治法：补肾生精，活血化瘀，清热利湿，解毒。处方：黄芪、党参、白术、白芍、丹参、牡丹皮、地龙、萆薢各12 g，仙灵脾30 g，龟板18 g，鹿角胶、红花、柴胡各9 g，土茯苓30 g，淮山药、阳起石、蒲公英、板蓝根、七叶一枝花各15 g。

四诊：2018年11月20日。患者坚持上述补肾活血清热解毒治疗，服药后无特殊不适，神疲乏力症状明显改善。2018年10月17日上海仁济医院。复查精子DFI指数：18.51%。继续使用以上原则和治疗药物巩固治疗。妻子当月妊娠，末次月经2018年10月14日，给予保胎治疗，目前超声检查胚胎发育良好，见心管搏动。

按：本案患者精液常规检查达到诊断弱精症标准，但是DFI指数显著升高而且久治疗效不明显为其主要特点，故针对DFI进行治疗成为该患者的主要矛盾。由于工作原因长期缺乏有效运动，乏力，畏寒，大便不实等脾肾不足症状明显，同时具有精索静脉曲张，阴囊湿疹反复发作之瘀血湿热交阻之症，李教授处方给予党参、黄芪、鹿角胶、龟板、仙灵脾等补脾肾之精气固本；萆薢、车前子、土茯苓、黄连清热利湿，丹参、丹皮、地龙、红花活血化瘀改善精索静脉曲张症状；考虑DFI升高因素增加金银花、蒲公英、板蓝根、七叶一枝花清热解毒，患者收效显著，服药四月后精子DFI指数明显下降，当月妻子即妊娠，再次证明该患者不育主要因素与DFI明显相关。

6 总 结

李祥云教授融汇中西，将中医辨证论治概念进行延伸拓展，针对目前男性不育中重要指标精子DFI指数[16]，采用中医整体论治，病位在肾，离不开脾胃运化功能，瘀血湿毒分证治之，取得显著临床疗效。临床遇到该类患者常常已经历各种治疗方案奏效不显，此时需要帮助患者树立信心，由于精子生成周期较长，需要服药治疗完成新的生精周期方可，一般需要3个月以上方可奏效，切不可过于心急，草草更换治疗方案。