糖尿病与甲状腺激素相关性研究进展

范芯铷，伊力哈木江·依马木

(新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐)

1 介绍

1927年，科勒和哈金斯给甲亢合并糖尿病的患者行甲状腺部分腺体切除术，术后发现患者的血糖水平得到控制，证实了甲状腺机能亢进症和糖尿病之间的关联[1]。迄今，已有大量研究证实了糖尿病和甲状腺功能障碍之间存在着生化、遗传、免疫等一系列复杂的病理生理联系。一项meta分析结果显示，在糖尿病患者中，11%合并有甲状腺功能障碍[2]。两种疾病密切相关，彼此作用，使彼此复杂化。本文对糖尿病和甲状腺疾病之间的联系进行简述及讨论。

2 流行病学

随着近代医学水平提高，人均寿命延长，社会老龄化发展，及人民生活水平提升，饮食结构改变，糖尿病患病率逐年升高，2013我国全国性糖尿病流行病学调查结果显示，2型糖尿病患病率已飙升至10.4%，在不同年龄段、性别、族别、文化水平中，患病率有着明显差异[3]，糖尿病及其并发症已变成不可忽视的医疗问题，极大程度影响着人们生理心理健康，减低生命质量，给社会带来惨重的经济压力。甲状腺功能障碍也是常见的内分泌系统疾病，鉴于诊断标准、仪器检测准确度、碘摄入水平的不同，各国甲状腺疾病的流行病学数据差异较大。一项我国最新甲状腺疾病患病率的横断面研究，选取了10个我国具有代表性的城市，结果显示，我国甲减的患病率为17.8%，其中亚临床甲减患病率为16.7%，临床甲减患病率为1.1%，显著高出其他国家[4]。值得注意的是，相关研究提示，糖尿病患者中合并有甲状腺功能障碍的概率是普通人的 2～3 倍，其中以合并甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退的概率最高[5]。

3 甲状腺和葡萄糖代谢

甲状腺激素由甲状腺滤泡上皮细胞合成和分泌，在人体生长发育中起着至关重要的作用，是物质及能量代谢的重要调控因子，通过多个器官影响着糖代谢。其可能原理有：①当血液循环中甲状腺激素水平增加，造成胃肠道对葡萄糖吸收增多。Matosin-Matekalo M等利用Caco-2细胞体外模型研究肠上皮细胞功能的调节，Caco-2细胞是人克隆结肠腺癌细胞，与小肠上皮细胞有着相似的结构和功能，在小肠绒毛的微绒毛面存在着两种葡萄糖运载体——SGLT1和GLUT2，研究发现，T3显著增强Caco-2细胞中NA+-K+ATP酶活性，从而使钠离子通道增加，并刺激钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT1活性增加[6]。②在肝脏中，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)是参与糖异生的关键性酶，甲状腺激素能够刺激使其活性增加，从而增加糖异生[7]。③甲亢时骨骼肌中葡萄糖转运蛋白GLUT4表达增加，对葡萄糖摄取增加[7]。④甲状腺激素升高，脂肪细胞分解增加，血清游离脂肪酸(FFA)水平升高，张静等建立体外模型证实，FFA可明显抑制脂肪细胞在生理及胰岛素作用后，对葡萄糖的转运摄取，即产生胰岛素抵抗。同时脂肪分解增加，有酮症的风险[7,8]。⑤在胰腺中，甲状腺激素能够抑制胰岛β细胞凋亡，促进其生长和分化，使胰岛素分泌增加，但同时又能够刺激胰岛α细胞分泌胰高血糖素[7]。综上，甲状腺激素增多会导致糖耐量异常或糖尿病，甚至导致糖尿病的进一步发展，远期并发症的出现。

4 亚临床甲状腺功能减退和糖尿病并发症

甲状腺功能减退不仅仅是脂代谢紊乱、高血压、冠心病等心血管系统疾病的危险因素，也是代谢综合征和糖尿病的危险因素。如前文所述，甲状腺激素分泌过多会影响糖代谢，而需要注意的是，甲状腺激素分泌减少，同样会引起糖耐量异常及胰岛素抵抗，其机制可能为甲状腺功能减低时，影响了葡萄糖转运蛋白的表达，使胃肠道对葡萄糖吸收受损，外周组织糖异生减低，肝脏葡萄糖输出减少，外周组织对葡萄糖利用减少，而此时葡萄糖刺激胰岛素分泌增加，可以解释胰岛素抵抗[9-11]。在一项临床研究中证实了这一理论，在甲状腺切除术后，使用T4替代治疗的妇女中，急停甲状腺激素替代疗法，可诱发胰岛素抵抗[11]。一项meta分析结果提示，糖尿病患者合并亚临床甲状腺功能减退的风险是普通人的1.93倍，并且此类患者更容易出现糖尿病远期并发症[12]。其加重糖尿病并导致并发症出现的机制尚未完全清楚，考虑糖尿病肾病的高发病率可能是由于亚甲减的患者心输出量减少，循环血量减少，致使流经肾脏的血量减少，血管阻力增加导致[13]。外周大血管并发症的高发病率考虑是因为甲减易导致血脂代谢紊乱、大动脉内膜中膜增厚、大动脉硬化、内皮功能障碍等机制[14]。此外，甲状腺激素在视网膜发育中起着重要作用，实验发现，甲状腺功能减退的大鼠，其视网膜变小，变薄，这或许可以解释糖尿病视网膜病变的高发病率原因[15]。

5 1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病

1型糖尿病(T1DM)和自身免疫性甲状腺疾病(AITD)之间的关联可以用自身免疫性疾病来解释。目前普遍认为，这种同时出现2个或以上自身免疫性破坏导致的内分泌器官功能缺陷的现象，称为自身免疫性多腺综合征(APS)，其具体分型国内外不统一，国外普遍根据其发病病因分为4种类型[16]：①APS 1型为遗传病，当前研究认为，是由于位于21号常染色体上自身免疫性调节器(AIRE)突变引起，AIRB基因由1997年首次被发现并命名，是一种主要表达于胸腺髓质上皮细胞的转录调控因子，该细胞在免疫耐受中起着重要作用，AIRE基因突变会破坏免疫耐受机制，导致自身免疫性疾病。临床上当慢性念珠菌病(CMC)、原发性甲状旁腺功能减退症(HP)、原发性肾上腺皮质功能不全(AI)这3种疾病出现2个，即可确诊APS 1型[16]。②APS 2型，其患病率比1型高，是Schmidt首次发现，因此又称为Schmidt综合征，病因较为复杂，尚未完全清楚，如前所述，已发现胸腺是APS 1型的缺陷器官，但对于APS 2型，尚无此类证据。临床诊断标准为：原发性肾上腺皮质功能不全(AI)+自身免疫性甲状腺疾病或1型糖尿病[17]。③APS 3型指自身免疫性甲状腺疾病(AITD)合并有其他器官自身免疫性疾病，但不包括AI和(或)HP，所以1型糖尿病合并有自身免疫性甲状腺疾病被归类为3型，这种特异性结合也被称为APS 3v，APS 3v好发于女性，起病隐匿，症状渐起，多见于老年人，其谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阳性率较高，GADA是1型糖尿病发病早期的重要免疫标志[18]。④APS 4型被定义为除1、2、3型外的其他类型[16]。国内专家认为，因APS 2型、3型及4型发病机制均尚未明确，大致与自身免疫有关，故可归为1类。

6 临床诊疗要点

6.1 糖化白蛋白

葡萄糖与血清白蛋白发生糖基化反应形成糖化白蛋白，能够反应近2-3周血糖波动水平，同时其代谢也受白蛋白的影响，而甲状腺激素有促使白蛋白分解代谢的功能，甲状腺功能低下的患者，糖化白蛋白水平较高，反之，甲状腺功能亢进的患者，糖化白蛋白水平较低。在实验室检查方面，糖化白蛋白与TSH呈正相关，与FT3、FT4呈负相关[19]，因此糖尿病合并甲状腺功能障碍的患者，糖化白蛋白是不可忽视的实验室指标。

6.2 海带

严格的饮食控制是糖尿病治疗的基础，在糖尿病患者饮食指南中，推荐食用海带、紫菜等海洋藻类植物，因其富含食物纤维及矿物质，且所含能量较低。但同时海藻富含大量碘，当碘摄入过多的时候，可引起易感患者甲状腺功能障碍。

6.3 甲硫咪唑和胰岛素自身免疫综合征

胰岛素自身免疫性综合征(IAS)发病率较低，患病人群主要集中在东亚地区[20]，顽固性低血糖为其主要临床表现，同时有胰岛素自身抗体(IAA)阳性，关于其发病机制，当前研究认为可能是：巯基可使胰岛素稳定性降低，破坏其一级结构，发生构象改变，使抗原暴露，在抗原物质刺激下，机体产生并分泌能与其特异性结合的抗体IAA，抗原抗体结合形成胰岛素-IAA复合物，此时，游离胰岛素水平减低，使葡萄糖继续刺激胰岛素的分泌，因胰岛素-IAA复合物不稳定且易发生解离，故当大量游离胰岛素从复合物中解离出来时，引起高胰岛素血症[21]。甲硫咪唑是目前使用较为广泛的抗甲状腺药物，含有硫基，故临床应用时应考虑到IAS可能[22]。

6.4 二甲双胍与甲状腺疾病

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线降糖药物，研究发现，二甲双胍有抑制垂体分泌TSH的作用[23,24,25]，这可能与二甲双胍对中枢的作用有关，二甲双胍的降糖机制是通过激活AMPK来抑制肝脏糖异生，而值得注意的是，在中枢系统，二甲双胍对下丘脑AMPK有相反的作用，抑制酶的活性，这或许可以用来解释二甲双胍对TSH的抑制作用[26]。有一项前瞻性研究可证实这一假说，糖尿病和甲减患者使用二甲双胍及左旋甲状腺素治疗3个月后发现，TSH水平明显低于基础TSH血清浓度[27]。二甲双胍对甲状腺的作用并不局限于此，有研究发现与对照组相比，接受二甲双胍治疗的患者发生甲状腺结节的风险更低，其具体机制尚未明确，有研究表明，二甲双胍可以通过影响胰岛素样生长因子和哺乳动物雷帕霉素通路靶点来抑制甲状腺癌细胞的生长[28,29]。

6.5 噻唑烷二酮(TZD)与甲状腺相关眼病(TAO)

TAO是一种与甲状腺疾病密切相关，以突眼为主要临床症状的疾病，普遍认为TAO的发生是因为甲状腺与眼部组织有共同抗原，引起交叉免疫，导致眼部组织增生、纤维化，主要累及眼外肌、脂肪细胞及结缔组织。TZD是一种降糖药物，通过增加外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，起到降糖作用。然而，有相关报道提出，TAO患者服用该药后眼部疾患加重[30]，具体机制不明确。

7 结论

甲状腺疾病与糖尿病都是常见的内分泌系统疾病，两者之间有着密切的联系，甲状腺功能障碍的诊断在2型糖尿病患者中具有重要的意义，应在临床中不断推广，以提高对甲状腺功能障碍和2型糖尿病的认识。