三阴性乳腺癌脑转移现状及治疗

古丽齐合热·马穆提，木妮热·木沙江

(新疆医科大学附属肿瘤医院 乳腺放疗科，新疆 乌鲁木齐)

1 流行病学

乳腺癌是目前女性最常见的癌症，也是中国女性第六大主要的癌症死因[1]。三阴性乳 腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是免疫组化上具有雌激素受(ER)、孕激素受体(PR)以及人类表皮生长因子受体2(HER2)均阴性表达的乳腺癌亚型，发病率约占全部乳腺癌的10%-20%。TNBC是特异质性疾病，多见于绝经前年轻乳腺癌患者，具有高侵蚀性，发生脑转移率为30% ～ 50%[2]，故TNBC患者预后差及死亡率高。研究证实TNBC脑转移发生时间均比其他亚型早，可公认为乳腺癌的三阴状态视为发生脑转移的独立危险因素[3]。即使进行放疗，手术等局部治疗，转移病灶很快复发，迅速地影响神经功能，预后差，一般中位总生存率大约为6个月 (3-9个月 )[4]。

2 脑转移机制

脑转移发病机制尚未完全阐明，肿瘤细胞从原发性肿瘤或转移性病变扩散并定植于脑实质，涉及几个生物学过程：①细胞黏附特性的改变，使肿瘤细胞间黏附力减弱或缺失而易于从原发瘤脱落。涉及到肿瘤细胞转移的黏附分子包括铁粘蛋白家族、整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族和透明质酸受体家族等。②癌细胞对细胞外间质和基底膜的降解与破坏，并迁移和运动。目前研究较多的降解细胞外基质及基底膜的酶为基质金属蛋白酶家族(MMPS)、组织蛋白酶和尿激酶型纤溶酶激活物(uPA和tPA)等几种。③肿瘤细胞侵入血液循环后部分肿瘤细胞以及伴随着肿瘤细胞的基质细胞能通过释放VEGF，MMP等物质影响血脑屏障的紧密连接。Wu等[5]发现乳腺癌细胞能通过上调COX2表达促进 MMP2释放，影响紧密连接促使脑转移发生。④能通过血脑屏障的癌细胞通过Wnt和 Notch 通路、EGFR和PTEN 等通路来在脑内形成微环境来定居，增殖和迁移而参与乳腺癌脑转移[6]。

目前乳腺癌脑转移机制研究居多，其中TNBC患者在脑转移机制上有以下特点：在TNBC蛋白质组学方面显示血管内皮生长因子(VEGF)家族中VEGF-A在TNBC细胞系中高表达来介导促血管形成通路，组织缺氧及炎症条件下尤甚[7,8]。TNBC信号通路方面STAT3是近期研究较多的一类关键性的核转录因子，其表达程度与肿瘤生长及侵袭转移密切相关的转录因子家族。在一项国内研究中发现在三阴乳腺癌中，STAT3的表达量显著高于非三阴乳腺癌及正常组织。同时发现雌激素相关受体(ERRs)也相应升高。此研究也验证了通JAK2-STAT3-ERRs信号通路促进三阴性乳腺癌的上皮间质转化及提高其侵袭转移能力[9]。另研究发现生长因子颗粒素蛋白前体在淋巴结阴性的TNBC高表达特点来促血管形成及增肿瘤细胞参与高侵袭机制[10]。

3 三阴性乳腺癌脑转移治疗进展

TNBC是一个复杂的实体肿瘤，此类肿瘤因缺乏有效的全身治疗ER、PR、HER2 的表达无法从内分泌治疗及靶向治疗中提高生存率。此外TNBC患者发生脑转移后因血脑屏障的存在，大多数化疗药物难以进入脑部发挥作用。目前治疗TNBC脑转移主要以局部治疗为主，但随着对TNBC分子病理学，生物学特征深入研究，近年来脑转移的综合性全身治疗(包括化疗，内分泌治疗，靶向治疗，免疫治疗)方案取得了很大的进展。

3.1 局部治疗

3.1.1 全脑放疗(whole brain radiation therapy，WBRT)

WBRT是针对全脑治疗已有多年历史的经典放射治疗技术，目前仍然是多发性脑转移瘤患者的标准姑息治疗。WBRT不仅能控制肉眼可见的转移瘤，也可消除颅内微转移灶，能缓解75%～85%乳腺癌脑转移患者的神经系统症状，从而中位生存期提高至4～6个月。WBRT适用于脑转移瘤数量大于3个、瘤体＜3cm、肿瘤位于不能手术或SRS以及一般状况尚可的患者。经典的全脑照射的方法为采用两水平对穿适形野照射，照射剂量为3000cGy/10次或36～40Gy/18～20次，分割剂量不宜大于3Gy/次，可依病情给予病灶局部加量[11]。尽管WBRT治疗乳腺癌脑转移能有效缓解患者神经系统的症状及提高生存率，但放疗后出现一些列副反应。对TNBC脑转移患者单独通过放射治疗来控制脑转移病灶效果不够理想，这可能TNBC存在放射阻抗性有关，其机制尚未明确。临床上依然建议多联合予以靶向、化疗等全身治疗。

3.1.2 立体定向放射治疗(stereotactic radiosurgery，SRS)

SRS因其高精确度、微创性等特点积极用于脑转移瘤的局部治疗。一般适用于一般状况良好、脑转移瘤直径＜3.0cm的病灶、特殊情况下亦适用于直径＞4.0cm病灶、也用于WBRT治疗复发的1～3个脑转移病灶。立体定向放射治疗以小野集束照射，剂量分布集特点来缩短了总治疗时间和减少分次治疗次数，实现了对肿瘤的大剂量照射的同时最大限度降低了肿瘤周围正常组织接受的放射剂量[12]。脑转移瘤SRS治疗后急性毒性反应通常是最小的，治疗区可出现水肿，但颅内高压并不常见。20%-25%的患者在治疗后约9-12个月内出现了放射性坏死，其中有症状的放射性坏死较少见(＜10%)[13]。

3.1.3 神经外科手术

手术治疗也是目前脑转移瘤一线局部治疗手段之一。该手段适用于浅表的转移病灶、病灶多为1～2个、KPS评分较高、无脑外转移灶及一般状况好的脑转移患者。用手术手段来切除单发乳腺癌脑转移病灶患者的中位生存期可达12个月[14]。其优点在于可以快速缓解神经系统压迫症状，获取病理标本及提高局部控制率。不幸的是，临床上仅有20%～30%的脑转移患者适合手术治疗，手术在多发脑转移中的地位尚缺乏相关数据和结论。对于早期就发生远处脑转移的三阴性乳腺癌，病情进展凶险，任何外科手段的介入都不大可能起到改善预后的作用[15]。

3.1.4 局部治疗互相联合

WBRT联合手术或SRS可以延长乳腺癌脑转移患者生存期，可以降低局部复发的风险，减少颅内其他部位的新发转移。国内一项研究[16]显示SRS联合WBRT或手术联合WBRT两种治疗方式下1年生存率无显著差异，多因素分析发现两组的局部控制率存在差异，SRS联合WBRT具有无创性或者微创的特点，较手术联合WBRT组能够延长患者的生存时间，提高生活质量。因此在脑转移瘤治疗中局部治疗互相联合越来越受到关注。

3.2 全身治疗

3.2.1 化学治疗

TNBC患者在辅助化疗方案的选择临床上已对蒽环类联合紫杉类方案达成共识。但三阴性乳腺癌脑转移目前没有标准的化疗方案。近年来多项研究证明铂类药物在TNBC中阻止NDA合成来抗肿瘤生长。一项随机的，开放的，多中心的Ⅲ期CBCSG006[17]临床研究对比吉西他滨联合顺铂(GP方案)与吉西他滨联合紫杉醇(GT方案)一线治疗转移性TNBC中的疗效，结果发现顺铂联合吉他西滨(GP)治疗组中位无进展生存期为7.73个月，紫杉醇联合吉他西滨(GT)治疗组为6.47个月。对于转移性三阴性乳腺癌患者，顺铂联合吉西他滨可能是能替代的，甚至是首选的一线化疗策略。国外TNT[18]研究是一项在TNBC或BRCA1/2突变的晚期乳腺癌中开展的Ⅲ期多中心临床试验，目的是比较多西他赛与卡铂对特定乳腺癌亚组的疗效，结果显示在BRCA1/2胚系突变亚组中，应用卡铂的客观缓解率优于多西他赛(68.0% vs33.3%，P=0.03)，两组的无进展生存期亦存在相似而显着的差异。关于铂类，随机数据表明虽其的确在TNBC患者中有单药活性，尤其在BRCA胚系突变TNBC更有效。伊沙匹隆(ixempra)是一种埃坡霉素类抗肿瘤新型化疗药，根据回顾性研究显示伊沙匹隆联合卡培他滨治疗蒽环、紫杉类耐药mTNBC 较卡培他滨单药治疗效果更佳[19]。

3.2.2 靶向治疗

根据生物标志物筛选TNBC靶向治疗的优势人群成为目前研究热点。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 (Poly-ADP-ribose polymerase，PARP)是一种DNA修复有关的酶，在伴BRCA-1/2 胚系突变的晚期TNBC应用PARP抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡来达到治疗目的。在乳腺癌领域中研究最为广泛的已在中国上市的PARP抑制剂为奥拉帕尼(olaparib)。OlympiAD[20]是一项III期、开放的随机对照研究，入组晚期gBRCA1/2突变的乳腺癌患者(其中 49.6%为TNBC)，对比单药奥拉帕尼与TPC(卡培他滨，长春瑞斌或艾日布林)的疗效差异。奥拉帕尼组无进展生存期为2.8个月(HR=0.58，P＜0.001)，且治疗客观反应率提高31.1%。单药奥拉帕尼组3级以上不良反应发生率低于TPC组(36.6% vs. 50.5%)，因副反应导致治疗中断奥拉帕尼组发生率为5%，TPC组发生率为8%，无明显统计学差异。新型抗体偶联药物赛妥珠单抗Sacituzumab govitecan(IMMU-132)，它将针对人滋养细胞表面抗原2(trop-2)的人源化单克隆抗体与SN-38结合在一起，能够将高浓度的SN-38靶向传输至肿瘤细胞并刺激肿瘤细胞的生长。在《新英格兰医学杂志》发表一项I/II期临床研究[21]探讨赛妥珠单抗对于难治型转移性TNBC的有效性。该研究入组既往治疗失败≥2次的转移性TNBC 108例，应用单药IMMU-132，直至疾病进展或毒性反应无法耐受。结果显示客观缓解率为34.3%，缓解持续时间中位9. 1个月，临床收益率为45.4%，中位无进展生存期为5.5个月，总生存期为13.0个月。这是全球第1个针对晚期TNBC使用抗体药物偶联物单药治疗的前瞻性临床研究，虽然没有对照组，但单从治疗结果看，治疗效果还是很令人鼓舞的。

3.2.3 AR抑制剂

转移性三阴性乳腺癌因内分泌药物结合靶点缺乏，一直认为内分泌治疗的敏感性较低。目前多项研究表明雄激素受体( androgen receptor，AR) 在 TNBC 中广泛表达。最近II期临床试验 MDV3100-11[22]评估了AR 抑制剂恩杂鲁胺对局部晚期或转移的TNBC患者的抗肿瘤活性和安全性。此研究主要终点是16周时的临床受益率(CBR)。次要终点包括24周时的CBR、无进展生存期和安全性。结果显示16周时的CBR在ITT人群中为25%，在可评估亚组中为33%。ITT人群的中位无进展生存期为2.9个月(95%CI，1.9～3.7个月)，而可评估亚组的中位无进展生存期为3.3个月(95%CI，1.9～4.1个月)。ITT人群的中位总生存期为12.7个月(95%CI，尚未达到8.5个月)，而可评估亚组为17.6个月(95%CI，尚未达到11.6个月)。疲劳是唯一与治疗相关的3级或更高级别的不良事件，发生率为2%。这项研究支持恩杂鲁胺在晚期TNBC中的额外开发。张兴洋等[23]的研究发现约74% 的患者可见促性激素释放激素表达，这均可能成为三阴性乳腺癌治疗新靶点。

3.2.4 免疫治疗

TNBC的各种免疫治疗策略目前正在临床前和临床环境中进行测试，其中一些显示出非常有希望的治疗效果。在这些免疫治疗方法中，使用免疫检查点阻断抗体(如抗PD-1或抗PD-L1抗体)具有吸引力。程序性死亡配体1在肿瘤细胞上异常表达来发挥免疫逃逸作用。三阴性乳腺癌患者的PD-L1表达率高达 20%[24]。一项随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期IMpassion130研究[25]显示，PD-L1阳性的晚期TNBC患者用阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗的中位OS为25.0个月，而安慰剂+白蛋白紫杉醇治疗的中位OS为15.5个月。根据这项临床试验的结果，国家癌症综合网络指南增加了阿特珠单抗联合白蛋白紫杉作为PD-L1阳性的晚期TNBC患者的一种治疗选择。另外在Ⅱ期KEYNOTE-086临床试验[26]评估了帕博利珠单抗作为转移性TNBC患者的二线或更晚线，结果170名mTNBC的患者中约61.8%的PD-1表达阳性，所有入选患者均接受≥1剂帕博利珠单抗，ORR达到5.3%中位OS为9.0个月。虽然5.3%的ORR低于单药化疗，但帕博利珠单抗避免了常见的化疗毒性，并且反应相当持久。相信随着研究不断深入探索，将有更多的免疫治疗法能够完善晚期三阴性乳腺癌患者的预后。

4 结语

目前三阴性乳腺癌脑转移治疗效果欠佳，尚未找到有针对性的治疗计划，当前局部治疗仍为首选治疗方案，但是单纯局部治疗控制率较低，很快出现复发或新发病灶，因此仍需要结合全身治疗来进一步提高局部控制率，从而改善生存率。我们相信在未来将会出现更多更好的新型药物，为TNBC脑转移患者带来新的希望。