克罗恩病的疾病活动度评分及相关评估指标研究

周青杨，杨 红，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种病因不明的慢性炎症性肠道疾病，疾病表现为复发与缓解交替，病程迁延不愈，半数患者会因病情进展出现并发症，如狭窄、瘘管、脓肿等。而CD治疗方案的选择有赖于对疾病活动度的准确评估，疾病活动度也决定了不同患者的疾病自然史不同，因此疾病活动度评分和相关评估指标受到了临床医师的重视。但众多评估指标各自有其倾向性，深入了解其意义，对于临床活动度评估及临床的研究非常重要。譬如最为熟知的CD活动指数(Crohn’s disease activity index，CDAI)是第一个以评分形式反映疾病活动度的指标[1]，它是一项侧重于患者症状和体征的临床评分。此后随着对CD的认识逐步深入及辅助检查技术的不断进步，发展了内镜指标、影像学指标和一些实验室指标评估疾病活动度。这些指标各有优缺点，互相有弥补作用。但这些评分和指标纷繁复杂，应该在什么情况下、选择哪些指标来评估疾病活动度，尚需要仔细分析比较。本文对此进行概述，旨在对那些经典或较新的评分及评估指标进行总结，归纳其主要内容、优点和局限性，以期在未来对于疾病活动度评分的改进提供启示，更好地服务于临床和科研实践。

1 临床评分

除首个发布的疾病活动度评分CDAI外，其他一些以临床症状为主的评分也有一定的临床应用。如在CDAI基础上简化而来的Harvey-Bradshaw指数(Harvey-Bradshaw index，HBI)，此外还有van Hees评分、开普敦评分等，均有各自适用的范围。其中相对普遍适用的是CDAI、HBI。

1.1 CDAICDAI发布于1976年，当时的研究者以112例小肠和(或)结肠受累的CD患者作为研究对象，选取了18项有潜在预测价值的参数，最终经筛选纳入了8项参数构成CDAI。但近几年来，研究发现CDAI评分在实际应用中存在一些不足：(1)客观性差：评价指标中的腹痛程度、一般情况为主观感受评分，评分标准界限模糊，不同评估者之间标准存在差异。Sands等[2]的一项包含100例CD患者的研究显示，不同个体对“液体或非常软的大便”的定义、大便次数的记录、疼痛评分、肠外表现和瘘管的评价均具有明显的差异性，即使是有经验的医师或研究者也难以避免此类问题。(2)计算复杂：稀便次数、腹痛程度、一般情况、使用止泻药情况4项内容需回顾连续7 d的情况进行打分，且总分的计算涉及大量数据。(3)不适用于广泛结肠切除术后或造口术后的患者，对于有穿通性或狭窄性行为的CD患者评估效果不准确。(4)如今内镜下黏膜愈合已成为CD的治疗目标，但Cellier等[3]的研究表明，CDAI与CD内镜严重程度指数(Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS)相关性弱。

1.2 HBIHBI是一种简化版的CDAI，与CDAI保持良好的相关性。但HBI与内镜评分相关性同样较差。Olaison等[4]的一项研究观察了8例累及回肠的CD患者使用糖皮质激素后的治疗反应，发现所有患者的主观症状均得到明显改善，但内镜检查显示所有患者在治疗后肠道病变持续存在。

至今CDAI仍是CD疾病活动度的主要评分体系，但由于其局限性，我们需警惕临床评估与内镜评估之间的差异性，建立更好的临床评分非常有必要。

2 内镜评分

消化内镜技术的发展和普及使内镜检查逐渐成为CD病情评估的重要组成部分。1989年法国消化道炎症性疾病治疗研究组(Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif，GETAID)为衡量内镜下CD疾病活动度创建了CDEIS[5]，如今它仍是内镜活动度评估的金标准，也被用作界定“黏膜愈合”的标准。简化CD内镜评分(simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease，SES-CD)则是为便于实践应用而创建的简化版的CDEIS。其他内镜评分，如适用于术后患者的Rutgeerts评分、适用于小肠CD的胶囊内镜CD活动指数(capsule endoscopy Crohn’s disease activity index，CECDAI)和Lewis评分等在各自的适用范围中也均有相应的价值。

2.1 CDEISCDEIS的可重复性好，且是较被认可的内镜评分之一，已被用作临床试验中黏膜愈合的标志。有研究表明，CDEIS与CDAI的相关性欠佳[3]，但与一些影像学评分具有一定的相关性。如Somwaru等[6]的一项纳入了156例结肠CD患者的前瞻性研究表明，CDEIS和磁共振活动性指数(magnetic resonance index of activity，MaRIA)之间呈正相关。CDEIS的缺点在于：(1)需要经训练的内镜医师操作，未经训练的医师所给出的评分会影响其可靠性。Daperno等[7]研究显示，经过训练的医师相较于未经训练的医师，其CDEIS的组内相关系数(intra-class correlation coefficients，ICCs)显著增加，提示经训练的医师组的观察者间信度会更好。(2)步骤复杂，每次评分需收集30余项数据，评估过程中易出现误差(如受累黏膜的大小需在内镜下测量、对于深浅溃疡的判断无明确标准)，且需要经过繁琐的计算得到结果。(3)未定义疾病活动或缓解的明确界限值。

2.2 SES-CDDaperno等[8]在2004年提出了SES-CD。在对于溃疡的评价方面，CDEIS与SES-CD有着不同的侧重点，前者注重于溃疡深度，而后者更关注溃疡大小。SES-CD较CDEIS数据采集的过程更简单，对如何计分也有清晰的定义。如SES-CD对于溃疡面积、受累黏膜面积等数值型变量采用分层计分的模式(如溃疡面积<10%计1分，10%～30%计2分，>30%计3分)。这相比于CDEIS中必须在内镜下测量溃疡面积具体数值的方式不但更方便，也能尽量减少误差。同时SES-CD中每次评分只需收集20项数据，计算步骤比CDEIS略有简化。另外，SES-CD中假设未探及的节段(如存在不可通过的狭窄)是不存在病变的，而CDEIS的评估中是考虑到存在不可探及的肠道节段的可能。Sipponen等[9]研究显示,SES-CD与CDEIS显著相关，但与CDAI的相关性较弱。SES-CD的局限性在于，它的结果不能突出体现严重局灶病变的临床意义，即单一节段的严重病变的评分可能低于多节段的弥漫性轻微病变。但在实际临床中显然前者更需要得到关注，因此SES-CD对于局灶病变存在低估病情的可能。

3 影像学评分

CD是一种可累及全消化道的肠道透壁性炎，因此CD中单纯的内镜下黏膜愈合不等同于黏膜深层无活动性炎症，同时CD可能伴随着肠壁增厚、肠系膜血管改变、穿通性病变等内镜下不易观察的项目，而影像学检查能够反映内镜检查不能涉及的肠壁及肠外病变，故CT、MRI、超声等影像学检查在CD的活动度中具有独特的优势，相应的影像学评分也应运而生。

3.1 MaRIA在2009年，Rimola等[10]提出，MRI中的肠壁厚度、相对对比强化(relative contrast enhancement，RCE)、水肿、溃疡可以作为评估CD病变范围及活动度的有效指标，MaRIA与CDEIS具有显著一致性。MaRIA已经过验证，可以评估CD疾病活动度并监测患者的疗效反应。Ordás等[11]通过一项多中心前瞻性研究证实了MaRIA在评估治疗反应和黏膜愈合方面准确而可靠。该研究显示，在激素或抗TNF治疗前后CDEIS变化幅度与MaRIA变化幅度相关。MaRIA所依托的MRI检查在CD中较结肠镜具有一定的优势，它能够对回结肠区域进行完整的评估，特别是肠腔外病变，这对于评估CD的透壁性炎具有特殊的价值。MRI在CD疾病活动度评估中的地位将会提升。但MRI劣势在于检查中需要注射钆造影剂，对造影剂过敏者不适用，反复注射造影剂也增加了肾功能损伤的风险，此外MRI相比结肠镜价格昂贵、检查耗时长，这些缺点可能限制了基于MRI检查的MaRIA的普遍应用。

3.2 Limberg评分它是由Limberg[12]在1999年提出的基于肠道超声的评分。以超声下肠壁厚度(>4 mm为增厚)和肠壁血管分布情况(短条状血流、长条状血流及是否延伸至周围肠系膜)作为评估参数，Limberg评分是目前应用最广泛的超声评分，但无大宗数据确切验证其准确性。Sasaki等[13]的包含了108例小肠CD患者的研究显示，Limberg评分与内镜评分(SES-CD)及手术病理结果具有良好的相关性。价格低廉、无电离辐射、检查耗时较短是超声的优势。但超声检查的特点决定了其诊断结果高度依赖于操作医师的技术水平，主观性较强，而且超声影像资料也无法存档以用作前后对比。

随着“透壁性炎”在CD中的价值被不断挖掘，影像学检查在CD患者的病情评估中体现出了内镜所不具备的优势。此外对于小肠CD患者而言，MRI相比于胶囊内镜、小肠镜是一种更加便利可及的检查，但这通常需要临床科室与影像科之间的密切配合与沟通，这可能是目前推广影像学评分的难点所在。

4 生物标志物

CD是一种慢性炎症性疾病，一些与炎症活动相关的生物标志物被观察到与疾病活动度有相关性，这些指标也逐渐被纳入疾病活动度的评估体系中。目前在CD的疾病活动度评估中，生物标志物可大致分为血清学和粪便两类。

4.1 血清学标志物常用标志物为红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，二者均为急性时相反应指标。ESR的变化滞后于疾病的变化，目前并不能有效预估疾病的复发或进展。CRP是一种急性时相反应蛋白，已有多项研究证明CRP上升与疾病复发相关，CRP下降与CD的治疗反应相关[14-15]。但也有一些研究发现，相比于结肠受累者，回肠受累的CD患者中的CRP水平可能并不会显著升高[16]。一些研究[17]显示，CRP水平变化与内镜下黏膜病变的表现相关性不大。

4.2 粪便钙卫蛋白钙卫蛋白于1980年首次由Fagerhol等从粒细胞中分离，因其具有与钙结合的结构及抗菌特性而被称为钙卫蛋白。在IBD患者的肠道炎症过程中肠黏膜存在中性粒细胞聚集的现象，而钙卫蛋白在细胞激活或死亡过程中从粒细胞中释放，且在排出后的数天内钙卫蛋白可在粪便中性质稳定。已有多项研究表明，粪便钙卫蛋白与内镜评分具有显著的一致性[18]，并被证实具有预测疾病复发或缓解的效果[19-20]。Schoepfer等[18]研究表明，相比于CRP、血白细胞、CDAI，粪便钙卫蛋白与SES-CD的相关性最密切(r=0.75)。但该研究中也发现粪便钙卫蛋白作为疾病活动评估指标具有局限性。研究者发现粪便钙卫蛋白对于病变的评估价值与CD受累部位相关，回结肠受累CD与局限于末端回肠受累者相比，粪便钙卫蛋白水平与疾病活动的一致性更好。Gecse等[21]研究甚至发现，回肠CD患者即使存在较大溃疡，其粪便钙卫蛋白水平仍可能无显著上升。此外，粪便钙卫蛋白预测疾病缓解的界限值尚不明确，目前研究中多以粪便钙卫蛋白的变化值作为疾病变化的参考。

5 展望

得益于对CD的疾病认知加深和检查技术的进步，人们现已能够从不同维度评估CD的疾病活动度。从最初描述表象的临床症状，到内镜下直观体现黏膜改变，再到横断面影像中所见的肠壁及肠外表现，以及反映全身或肠道炎症的生物标志物，它们各有其适用情境和局限性，本文所总结的这些经典的评分尚不能兼顾所有的优点，因此临床上仍需要更完善的疾病活动度评分。同时，影像学检查在疾病评估中价值越发受到重视，我们应当充分挖掘其对于肠壁及肠腔外病变的评估价值，弥补内镜检查在评估CD疾病活动度中的短板。目前已有学者提出了一项可评估患者全消化道受累情况的莱曼评分(Lémann Index)[22]，它是第一个客观评估CD累积性肠道损伤的评分。区别于其他评分通过单一方式(如内镜、影像学等)评估疾病活动度，莱曼评分中需要依据患者的病变位置选择胃镜、结肠镜、盆腔MRI等检查，通过评估结果综合反映CD患者在反复迁延的病程中的肠道累积性损伤的严重程度。虽然莱曼评分评估过程较复杂，暂未广泛应用于临床，但它的出现为CD疾病活动度评估提出了新的思路。基于CD“透壁性炎”的病变特点，单一维度的评估方式都是具有片面性的，理想的CD疾病活动度评分应当包含对临床症状、肠道黏膜、肠腔外病变等多维度的评估，所以它应该综合利用各项技术和指标，通过整合各自的优势更准确地评估病情活动度。此外，为了便于临床应用，简便易行、可重复性强、评价标准统一也是对理想评分的合理需求。我们期待未来能够出现兼顾各个维度的、具有全面性的CD疾病活动度评分应用于临床实践，从而实现精准指导临床医师的诊疗决策，最终达到改善CD患者预后的目的。