血清CTRP-3和D-D水平与高血压脑出血术后转归的相关性研究

杨志波，代永庆，周林裕

高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH)属于心脑血管系统常见病种之一，系颅脑动脉粥样硬化和高血压背景下的脑血管破裂所引发的颅脑出血，高发于老年群体，临床致残率和病死率居高不下[1]。为最大程度保护HICH患者的神经功能，修复神经功能损伤，临床利用中枢神经系统具有高度可塑性的特点，选择在出血6～24 h作为手术穿刺或开颅清除血肿的理想时间点，以改善患者预后[2]。然而，HICH术后疗效评估及预后评判也是手术治疗成败的关键。有研究指出，补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白-3(complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein-3, CTRP-3)与脑出血损伤有一定相关性，可能通过促进血管生成的作用途径缓解出血性脑损伤，但临床关于其对HICH术后转归影响的报道尚少见[3]。D-二聚体(D-Dimer, D-D)属于机体血液高凝状态及继发性纤溶亢进的典型分子标志物，能反映HICH触发凝血功能异常的程度[4]。但临床关于血清CTRP-3、D-D水平与HICH术后转归的相关性研究相对较少，故本文纳入132例HICH患者的临床资料进行相关研究探讨。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：符合《各类脑血管疾病诊断要点》[5]对HICH的诊断标准，经头颅CT或MRI确诊血肿部位，血肿所致中线结构移位≤5 mm者；符合手术相关指征，拟行手术治疗者；既往高血压病史，伴有不同程度认知障碍者；初次发病至入院救治时间在3 h以内者；无脑卒中病史者。

1.1.2排除标准：急性、慢性感染者；颅内肿瘤者；精神系统疾病或中毒性脑病等其他疾病所致认知功能障碍者；颅内动脉瘤、颅脑外伤等其他病因所致脑出血者；脑梗死后脑出血者；既往脑血管疾病者；肝肾功能障碍者；恶性肿瘤患者；凝血功能障碍者；妊娠、哺乳期者；临床资料不完整者。

1.2一般资料 选择2016年2月—2019年2月我院收治的符合上述纳入与排除标准的132例HICH患者作为观察组，另选择同期在我院接受体检的健康志愿者86例作为对照组。观察组男78例，女54例；年龄41～75(62.22±12.25)岁；脑出血部位：基底节出血68例、丘脑出血29例、脑叶出血22例、混合出血13例；根据术后1个月的格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome score, GOS)[6]情况分为：4～5分者68例、3分者43例、1～2分者21例。对照组男52例，女34例；年龄42～73(61.81±12.18)岁。2组的性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究由医院医学伦理委员审查并批准通过，所有受试对象均签署知情同意书。

1.3GOS评分标准 GOS评分共分为5级，分别为死亡，记为1分；植物人，记为2分；重度病残，生活不能自理，记为3分；中度病残，生活可自理，记为4分；恢复较好，轻度神经功能障碍，正常生活，记为5分。GOS评分4～5分表示预后良好，1～3分表示预后不良。

1.4研究方法 于术前、术后1 d及术后5 d，收集2组的清晨空腹外周静脉血送检，选择3000 r/min转速以半径10 cm离心15 min，分离取上清液，冷藏于-80℃备检。选用产自安徽伊普诺康生物工程有限公司的免疫比浊法测定试剂盒及配套说明测定血清D-D水平；选用产自美国R&D公司的酶联免疫吸附法(ELISA)测定试剂盒及配套说明测定血清CTRP-3水平。检测仪器为美国THERMO FISHER Multiskan FC酶标仪，当日室内质量控制保证结果的有效性。

1.5分析方法 采用Pearson积差相关分析术后5 d血清CTRP-3、D-D水平与HICH术后转归的相关性；对术后5 d血清CTRP-3、D-D水平做受试者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲线，计算曲线下面积(area under curve, AUC)、最佳阈值、最大约登指数、灵敏度、特异度、SE及95%CI。

2 结果

2.1术前血清CTRP-3和D-D水平比较 观察组术前血清CTRP-3水平显著低于对照组，血清D-D水平显著高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组研究对象血清CTRP-3和D-D水平比较

2.2不同转归HICH患者手术前后血清CTRP-3和D-D水平比较 术后1 d和5 d，不同转归HICH患者血清CTRP-3显著高于术前，血清D-D水平显著低于术前(P<0.05)。预后良好HICH患者术后1 d和5 d的血清CTRP-3水平显著高于预后不良HICH患者，血清D-D水平显著低于预后不良HICH患者(P<0.01)。见表2。

表2 不同转归HICH患者手术前后血清CTRP-3和D-D水平比较

2.3术后5 d血清CTRP-3和D-D水平与HICH患者术后转归的相关性分析 Pearson积差相关分析发现，HICH患者术后5 d血清CTRP-3水平与GOS评分呈明显正相关性(r=0.612，P<0.05)，而血清D-D水平与GOS评分呈明显负相关性(r=-0.673，P<0.05)。

2.4术后5 d血清CTRP-3、D-D水平对HICH患者术后预后不良的诊断价值分析 对术后5 d血清CTRP-3、D-D水平进行ROC曲线分析，血清CTRP-3的AUC为0.877时，95%CI为0.808，0.928；取临界值270.50 ng/ml时，血清CTRP-3诊断HICH患者术后预后不良的灵敏度为87.50%，特异度为76.50%，最大约登指数为0.64。血清D-D的AUC为0.943时，95%CI为0.888，0.976；取临界值7.39 mg/L时，血清D-D诊断HICH患者术后预后不良的灵敏度为85.94%，特异度为92.65%，最大约登指数为0.79。见表3、图1。

表3 术后5 d血清CTRP-3、D-D水平对HICH患者术后预后不良的ROC曲线分析表

图1 术后5 d血清CTRP-3、D-D水平对HICH患者术后预后不良的ROC曲线分析图

3 讨论

HICH所致脑损伤，可引起大量趋化因子释放，促进氧自由基、水解酶等神经毒性物质的大量释放和促进白细胞黏附因子、细胞因子高水平表达，加之血小板被激活，导致凝血功能亢进和溶解酶活性增强，从而引发机体高凝状态和纤溶亢进；而脑内血肿块可对周围神经组织造成不同程度的压迫性损伤，还会破坏血脑屏障的完整性，进一步导致神经组织损伤，导致患者术后转归不良[7-10]。多个学者研究认为，CTRP-3、D-D均与脑出血发生、发展有紧密关联[11-13]。本文中观察组术前血清CTRP-3水平较对照组更低，而D-D水平较对照组更高，提示HICH患者血清CTRP-3水平低于正常健康人，而D-D水平较正常健康人更高。本研究分析上述血清指标与HICH术后转归的相关性，以期为患者病情和预后评估提供一定参考依据。

CTRP-3作为脂肪因子CTRP超家族的成员，可在多种组织细胞表达，其结构因与脂联素有高度同源性而具备多种类似的生理活性，能参与炎症反应、血管新生、糖脂代谢、细胞凋亡及心室重构等多个生理过程[14]。有研究指出，CTRP-3与脑出血损伤存在一定相关性，其作用途径可能是通过影响心肌组织中腺苷酸活化蛋白激酶/缺氧诱导因子/血管内皮生长因子信号通路，以调节血管新生的整个过程，从而发挥促血管新生的作用，达到减轻脑水肿、保护血脑屏障、改善神经功能等多重功效[15-16]。但临床关于CTRP-3对HICH术后转归情况的相关性研究报道相对少见。本研究结果显示，预后良好HICH患者术后1、5 d的血清CTRP-3水平较预后不良HICH患者有明显升高，进一步说明血清CTRP-3水平降低可能提示HICH患者术后转归不良。

脑组织含有大量凝血激酶，一旦出现脑损伤时，在血脑屏障破坏以及应激作用下，能够导致凝血激酶过量释放于血液中，从而启动外源性凝血和纤溶功能，严重影响患者预后[17]。D-D系交联纤维蛋白经纤溶酶水解而成的特异性降解产物，源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，在机体高凝状态和继发性纤溶亢进时呈特异性高水平表达[18]。既往研究结果证实，HICH触发高凝及继发性纤溶亢进时，在2 h内机体血清D-D含量呈短暂性高水平表达，属于脑组织损伤所致凝血活性升高的代偿性反应，在预后不良患者机体内呈D-D峰值绝对数值增高和峰值延迟等现象。黄铭等[19]研究报道显示，D-D相对表达水平与纤维蛋白原降解量和凝血状态呈正相关，能高特异性、高灵敏性地反映HICH病情严重程度和脑损伤程度，一旦D-D水平呈显著性下降趋势，可预示HICH患者术后转归和结局良好。本研究中预后良好HICH患者术后1、5 d的血清D-D水平相比预后不良HICH患者均明显降低，说明血清D-D水平升高与HICH术后转归不良可能存在一定关联。

本研究通过Pearson积差相关分析发现，术后5 d血清CTRP-3水平与GOS评分呈明显正相关性，而血清D-D水平与GOS评分呈明显负相关性；进一步说明血清CTRP-3和D-D水平与HICH患者术后转归结局存在相关性。其次，ROC曲线分析发现，血清CTRP-3、D-D的AUC分别为0.877、0.943，灵敏度和特异度分别为87.50%和76.50%、85.94%和92.65%。上述结果说明术后5 d血清CTRP-3、D-D水平诊断HICH患者术后转归结局不良具有一定鉴别价值。

综上所述，血清CTRP-3、D-D水平与HICH患者术后转归结局存在密切关联，其中术后5 d的血清CTRP-3、D-D水平对鉴别患者预后情况具有诊断价值。