2019年膀胱癌诊治进展

姜 帅 项卓仪

膀胱癌是泌尿系统三大肿瘤之一，其发病率和病死率均居恶性肿瘤前列。目前，在膀胱癌的诊治领域尚存在较多亟待解决的问题，下面对2019年膀胱癌的诊治进展做一回顾。

1 非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的治疗进展

卡介苗(BCG)膀胱内灌注治疗是高危NMIBC患者的标准治疗手段，但是部分患者对BCG治疗无应答或者对BCG治疗不耐受。针对BCG无应答的高危NMIBC患者，2019年美国临床肿瘤协会(ASCO)公布了两项重磅 Ⅱ 期临床研究。

KEYNOTE-057研究[1]是一项多中心、开放、单臂 Ⅱ 期临床研究，入组了148例高危NMIBC患者，其中96例为对BCG无应答的原位癌、伴或不伴有乳头状肿瘤。患者每3周接受1次200 mg帕博利珠单抗(Pembrolizumab)治疗，每12周进行1次评估，患者的无疾病进展治疗时间长达24个月。 以完全缓解(CR)和缓解持续时间为主要终点，结果显示，96例BCG无应答的高危NMIBC伴原位癌患者的CR率为41%，中位缓解时间为16.2个月。46%的疾病缓解患者CR时间至少持续了12个月。 基于该研究结果，帕博利珠单抗在2020年1月已被美国FDA批准用于BCG无应答、伴或不伴有乳头状肿瘤，伴有原位癌，不适合或不接受膀胱切除术的高风险NMIBC患者。

2019年ASCO还公开了一项 Ⅱ 期临床试验[2]初步结果，该研究使用免疫新药N-803联合BCG应用于BCG无应答的高危NMIBC患者。 N-803是新型IL-15超级激动剂复合物，能在淋巴组织中保持更长时间，并增强抗肿瘤活性。Ⅱ 期临床试验数据表明，在Ta和(或)T1乳头状和(或)非乳头状原位癌患者亚组中，90%接受N-803和BCG联合治疗的患者达到了CR。在高级别Ta或T1乳头状原位癌患者亚组中，75%的患者的疾病稳定期持续到6个月，54%的患者的疾病稳定期持续到9个月。由于N-803在 Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床试验中得到了积极结果，于2019年12月被美国FDA授予突破性疗法认定，与BCG联合治疗用于对BCG单药治疗反应不佳的NMIBC原位癌患者。

2 肌层浸润性膀胱癌(MIBC)新辅助治疗的进展

MIBC的新辅助化疗(NAC)一直受到临床医师关注，在2019年的ASCO会议也有两项重要的研究公布了结果。一项回顾性研究显示，以顺铂为基础的NAC在过去10年中持续增长，使用率从2004年的11.0%增长到2011年的24.8%。研究者分析了美国国家癌症研究所的SEER(the surveillance, epidemiology, and results)数据库中2004—2011年间4 534例行膀胱癌根治术的MIBC患者：694例 (15.3%)患者使用了NAC，其中345例 (50.0%)使用了非标准NAC。非标准NAC与直接手术、标准NAC相比，患者的膀胱癌特异性死亡率更高(P=0.01)且总生存时间(OS)更短(P=0.003)。这个结果强调了标准NAC在新辅助治疗中的重要性。

除了回顾性的研究外，Gao等[3]的一项多中心单臂 Ⅱ 期临床试验结果也同时发布，即德瓦鲁单抗(Durvalumab)和曲美木单抗(Tremelimumab)联合治疗不适合或拒绝以顺铂为基础行NAC的高危MIBC患者的临床试验。截至2019年5月，该研究共入组34例患者，24例完成了膀胱癌根治术。24例患者中，共16例(67%)患者实现了病理学降期，有12例(50%)患者病理学降期至≤pT1N0，其中10例(42%)达到了病理学完全缓解(pCR)，2例(8%)病理学降期至pT1。7例患者(21%)发生了3级免疫相关不良事件，3例患者(9%)发生了手术延迟30 d的情况。初步结果显示，德瓦鲁单抗和曲美木单抗联合免疫治疗作为顺铂不耐受的MIBC患者的新辅助治疗具有良好的疗效。

另外，PURE-01(Neoadjuvant Pembrolizumab for Muscle-invasive Urothelial Bladder Carcinoma)研究和ABACUS(Preoperative Atezolizumab in Transitional Cell Carcinoma of the Bladder)研究也在2019年的ASCO会议上进行了数据更新。PURE-01Ⅱ 期临床研究发现帕博利珠单抗用于MIBC患者的新辅助治疗后，pCR率为42%。如果采用不同的程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)联合阳性评分(CPS)作为截断(cutoff)值，PD-L1≥10%患者的pCR率达54%；PD-L1≥20%，且DDR/RB1基因突变的MIBC患者的pCR率高达90%。 ABACUS Ⅱ期临床研究发现阿特珠单抗(Atezolizumab)用于顺铂不耐受MIBC患者的新辅助治疗，其pCR率为29%。

3 MIBC术后辅助治疗

根治性膀胱切除术(RC)后放射治疗(简称放疗)能够减少局部复发，但辅助化疗的作用尚不明确。虽然一些回顾性研究显示了辅助化疗的益处，但目前证据仍不充分。在2019年ASCO 的泌尿生殖系癌症(GU)大会上，Zaghloul教授公布了RC后序贯化疗联合放疗与单纯放疗治疗局部晚期膀胱癌(LABC)的Ⅲ期临床试验的结果。结果显示，术后化学治疗(简称化疗)联合放疗的疗效显著优于单纯放疗，2年生存率分别为71%和51%；术后接受单纯化疗与单纯放疗患者的2年无病生存率(DFS)、无远处转移生存率、OS均无明显区别，但接受单纯放疗者2年局部无复发生存率(92%)显著优于单纯化疗者(69%)，该研究结果显示，RC后放疗联合辅助化疗提高了LABC患者的DFS和OS，并且患者尚可耐受胃肠道毒性。结果证实，辅助治疗在解决局部病灶和原发灶远处转移方面确有其效。

4 局部晚期和转移性膀胱癌的治疗进展

局部晚期和转移性尿路上皮癌(UC)的治疗是近几年研究的热点。2019年，有数项令人瞩目的研究公布了结果，另有数项既往研究更新了数据。

2019年9月30日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上报告了IMvigor130(Study of Atezolizumab as Monotherapy and in Combination with Platinum-based Chemotherapy in Participants with Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma)研究[4]结果达到主要终点，IMvigor130研究是一项阿特珠单抗联合化疗用于局部晚期或者转移性UC一线治疗的随机、对照、多中心的Ⅲ期临床研究。结果显示，化疗联合阿特珠单抗组与联合安慰剂组的中位无进展生存期(PFS)分别为8.2和6.3个月，差异有统计学意义；中期分析两组的OS分别为16.0和13.4个月，属于有临床意义的改善。化疗联合阿特珠单抗组耐受性良好，其安全性与单药安全性一致。该研究结果显示，化疗联合阿特珠单抗可作为未经治疗的转移性UC患者新的治疗方案。

BGB-A317-204研究(替雷利珠单抗治疗亚洲局部晚期或转移性UC患者疗效和安全性的Ⅱ期临床研究)是一项单臂、多中心的亚洲人群临床安全性研究，纳入一线治疗失败的局部晚期不可切除或转移性UC患者，患者经PD-L1表达检测为阳性。研究的主要终点为客观缓解率(ORR)，次要疗效终点包括PFS和OS等。104例可评估的患者中24例(23.1%)获得客观缓解，包括8例(7.7%)CR和16例(15.4%)部分缓解，疾病控制率(DCR)为23.1%(24/104)。24例客观缓解的患者中19例(79.2%)至研究截止时仍持续缓解。大部分与治疗相关的不良事件≤2级。≥3级的免疫相关不良事件发生率均<5%，显示替雷利珠单抗用于晚期一线治疗失败的UC患者临床疗效和耐受性良好。在国内已于2020年4月被批准用于治疗接受含铂化疗失败，及包括NAC或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性PD-L1高表达的UC患者。

继免疫治疗和靶向治疗之后，抗体偶联药物(ADC)是研究晚期UC的另一热点。2019年ESMO报道了一种ADC药物enfortumab vedotin(EV)联合帕博利珠单抗用于晚期无法耐受顺铂的UC患者一线治疗的初步研究数据(EV-103)[5]。该研究入组了45例受试者，ORR达到71%，其中CR率为13%，部分缓解率为58%，第1次评估疗效时91%的患者出现了疾病缓解，其作用高效、迅速，且与程序性死亡蛋白-1(PD-1)表达无关、安全可靠，疗效显著高于目前的一线治疗和去年公布的IMvigor130结果(ORR为47%)。EV(商品名为Padcev)已经于2019年12月获得FDA加速批准用于曾接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗和含铂辅助化疗或NAC的局部晚期或转移性UC患者。

TROPHY-U-01(Phase Ⅱ Open Label, Study of IMMU-132 in Metastatic Urothelial Cancer)研究[6]则聚焦于另一个ADC药物——Sacituzumab govitecan(SG)，SG由靶向滋养层细胞表面抗原-2(TROP-2)的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康(一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种细胞表面糖蛋白,在80%以上的侵袭性UC患者中呈过度表达。该研究是将SG单药用于铂类化疗或免疫治疗失败的晚期转移性膀胱癌患者的Ⅱ期临床研究，ORR达到29%(10/35)，另外74%(26/35)的患者肿瘤缩小。ADC药物在晚期UC临床研究中不断取得令人振奋的消息，继免疫治疗和靶向治疗之后，未来将极有可能迎来ADC药物治疗的新时代。

帕博利珠单抗单药治疗对比二线化疗治疗晚期一线化疗失败的UC患者的疗效和安全性研究(KEYNOTE-045研究)[7]的3年随访结果公布，其主要比较单药帕博利珠单抗与化疗药物(紫杉醇、多西他赛和长春氟宁)联合用于铂类化疗失败后晚期UC患者的疗效。结果显示，帕博利珠单抗在延长患者OS方面的获益优于二线化疗(10.1比 7.2个月)，且安全性更好；帕博利珠单抗治疗有应答的患者，其中位应答持续时间≥2年。

阿特珠单抗单药治疗对比二线化疗治疗晚期一线化疗失败的UC患者的疗效和安全性研究(IMvigor211研究)[8]也更新了OS和安全性结果。根据其长期数据得出结论，在意向性治疗(ITT)人群和PD-L1阳性人群中，阿特珠单抗较化疗更有效地延长了OS。

5 膀胱癌的诊断进展

无创检测和人工智能技术在肿瘤诊断方面进步较大，2019年的两项研究可能会给膀胱癌的诊断带来相应的启发。

Del giudice等[9]的前瞻性研究比较了膀胱癌多参数核磁共振血管成像报告和数据系统(VI-RADS)评分与经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)报告鉴别NMIBC和MIBC的准确性的结果显示，VI-RADS评分用于首次和二次电切术时都能较准确鉴别肿瘤有无发生肌层浸润。VI-RADS应用于高危NMIBC可以改善对行二次电切术的候选者的选择。VI-RADS可应用于所有未经治疗的膀胱癌患者、需行诊断性TURBT或二次电切术患者的术前评估，或评估TURBT后患者肿瘤有无残留或分期升高。未来可将VI-RADS评分用于膀胱癌危险度评分并指导治疗的选择。

术前行膀胱镜检查准确诊断对于TURBT术中膀胱肿瘤的彻底切除至关重要，但是标准白光膀胱镜检查可能漏诊多达20%的膀胱肿瘤。研究者开发了一种人工智能深度学习算法，在前瞻性验证数据集中，针对每个肿瘤的检测灵敏度为95.5%[10]。该研究结果提示，人工智能技术辅助膀胱镜检查可提高膀胱镜的诊断准确率和TURBT的疗效。

6 膀胱癌手术治疗的进展

在膀胱癌的手术治疗方面，随着机器人手术技术的普及，机器人辅助根治性膀胱切除术(RARC)日渐成为主流术式。目前，开放性根治性膀胱切除术(ORC)、腹腔镜根治性膀胱癌切除术(LRC)和RARC 3种膀胱癌根治术并存，但在术后生存方面尚缺乏相应的研究对三者进行比较。在EuropeanUrology发表的CORAL(Cystectomy Open Robotic and Laparoscopic，Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy)临床试验[11]单中心前瞻性比较了行以上3种膀胱癌根治术式患者术后的长期生存情况。在CORAL试验中，共有59例膀胱癌患者入组(包括38例MIBC和21例高危NMIBC)，患者被随机分配接受ORC、LRC或RARC。ORC、LRC和RARC术后5年疾病无复发生存率(RFS)分别为60%、71%和58%； 5年肿瘤特异性生存率(CSS)分别为64%、69%和68%；5年OS分别为55%、61%和65%。结果显示3种术式的5年RFS、CSS、OS差异无统计学意义，RARC和LRC能得到与开放手术相近的远期预后，但是由于样本量相对较小，今后还需要多中心大样本量数据行进一步证实。

7 结 语

综上所述，随着免疫治疗时代的全面到来，膀胱癌治疗的发展进入了快车道，新的免疫治疗药物和免疫联合疗法不断问世，新的靶向药物和ADC也层出不穷。膀胱癌(尤其是晚期膀胱癌)的治疗有望走出近几十年来原地驻足的困境。新药不断出现于各期膀胱癌的治疗阶段，可能会在一定程度上改善膀胱癌患者的预后。但同时也应看到，目前在临床研究中的新药虽然有较高的ORR，但因其样本量相对较小，新药的实际疗效还需要在真实世界中进一步验证。VI-RADS评分和人工智能技术在膀胱镜诊治中的应用为膀胱癌的诊疗带来进步，但也需要更大样本量的数据进行验证。相信在不久的将来，膀胱癌临床诊治的选择方案将越来越多，真正地实现膀胱癌患者的临床获益，使其得到更长的生存期和更好的生活质量。