基于前列腺特异性膜抗原相关核医学技术在前列腺癌诊断和治疗中的新进展

陈 锐 吴涵潇 任善成

前列腺癌是威胁男性健康常见的恶性肿瘤之一。据统计，美国男性恶性肿瘤中前列腺癌发病率最高，在某时间段内呈逐渐下降趋势，但近年来有所反弹。2019年美国前列腺癌新发病例为174 650例，仍占所有男性恶性肿瘤新发病例数的20%[1]。

1 前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)及其配体概述

PSMA是主要存在于前列腺上皮细胞膜上的一种Ⅱ型跨膜蛋白，其基因位于染色体11p，包含19个外显子和18个内含子，长度约60 kb，由750个氨基酸残基组成，可表达于正常前列腺细胞、肾小管细胞、唾液腺等。因此，PSMA并非是“前列腺特异性”抗原，但其在前列腺细胞中的表达量显著高于其他组织细胞，在前列腺癌细胞中的表达量高于正常前列腺细胞的100～1 000倍[2]，且其表达量与前列腺癌的恶性程度成正比。因此，临床以PSMA为靶分子进行前列腺癌的诊断和治疗已成为可能。

放射性核素标记的PSMA配体作为示踪剂与前列腺癌细胞膜上的PSMA结合后，可用于PET-CT检查。PSMA PET-CT成像用于前列腺癌诊断和治疗已受到越来越多临床医师的关注，对PSMA具有亲和力的大多数小分子都基于膦酸酯或脲基结合基序，目前常见的用于PSMA PET-CT的放射性核素有68Ga、18F和99Tcm。此外，SPECT联合CT扫描(SPECT-CT)技术的检查成本较低，且具有一定的临床应用价值。

以68Ga标记的配体主要有68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617和68Ga-PSMA-I&T，以18F标记的配体主要有18F-DCFPyL和18F-PSMA-1007，以99Tcm标记的配体主要有99Tcm-MIP-1404和99Tcm-PSMA-I&S。目前临床应用最广泛的是68Ga，99Tcm因其价格便宜和获取方便也具有一定优势。

2 2019版欧洲泌尿外科学会(EAU)诊疗指南关于PSMA PET-CT的修订

2019版EAU诊疗指南做出关于PSMA PET-CT的重大修订如下。①对于前列腺癌根治术后前列腺特异性抗原(PSA)水平未降至0.2 mg/L的患者，可进行PSMA PET-CT检查。②对于术后发生生化复发、PSA水平>0.2 mg/L的患者，可进行PSMA PET-CT检查；如果患者所在地区不具备PSMA PET-CT检查的条件，则等到PSA水平>1 mg/L时再进行常规PET-CT检查。而2018版指南建议，生化复发患者的PSA水平>1 mg/L时再接受PSMA PET-CT检查；可见这次修订体现了国际泌尿外科学界对PSMA PET-CT技术的认可，其意义在于临床可更早地明确前列腺癌术后或放射治疗(简称放疗)后生化复发的部位。

3 PSMA相关核医学技术在前列腺癌诊断和治疗中的现状

3.1 PSMA PET-CT用于前列腺癌的诊断 目前，是否进行前列腺穿刺的标准仍是PSA检测，PSA的诊断灵敏度尚可，但特异度较差。很多PSA水平≥参考值(4 mg/L)的患者经穿刺后并未发现前列腺癌，而PSA水平<参考值(4 mg/L)的患者穿刺发现前列腺癌。因此，依据PSA水平诊断前列腺癌仍存在漏诊和过度穿刺的问题。在这一领域，多参数MRI的应用较多，越来越多的临床医师选择在第1次穿刺前对患者进行多参数MRI检查，而PSMA PET-CT的应用较少。Perera等[3]的meta分析结果显示，68Ga-PSMA PET-CT对前列腺癌患者的检出灵敏度和特异度均为86%；对病灶的检出灵敏度和特异度分别为80%和97%。多项研究结果表明，68Ga-PSMA-617 PET-CT检查对前列腺癌的诊断准确率高于多参数MRI检查，两者均有较高的诊断效能，获得的信息有较多重叠，但在某些方面可相互补充。

由于PSMA PET-CT检查的价格较昂贵，以及核素资源紧缺，不能将其作为穿刺前的常规检查。对于部分PSA水平持续升高，且经过1次或多次前列腺穿刺仍无法确诊的患者，PSMA PET-CT检查具有一定的临床意义。

3.2 PSMA PET-CT用于前列腺癌的分期 目前临床上主要通过CT、MRI和骨扫描来判断前列腺癌的分期，在发现局部或远处淋巴结转移方面，68Ga-PSMA PET-CT检查比多参数MRI检查更灵敏。Ferraro等[4]的研究结果显示，相较于常规的影像学检查，36%的患者能在68Ga-PSMA PET-CT检查中获取更多的信息，这些信息会使27%的患者治疗策略得以调整。PSMA PET-CT核医学和分子影像学学会(SNMMI)和欧洲核医学学会(EANM)2017年发布的联合指南指出，68Ga-PSMA PET-CT适用于高危前列腺癌患者的临床分期，以及前列腺癌根治术或放疗后生化复发的评估。因此，对于淋巴结和骨转移风险较高的前列腺癌患者(Gleason评分>7分，PSA水平>20 mg/L，临床分期>T2c期)可考虑行68Ga-PSMA PET-CT检查。在2019年欧洲泌尿外科年会上，南京市鼓楼医院研究团队报道了54例患者在行前列腺癌根治术前接受PSMA PET-CT、PSMA PET-MRI、多参数MRI检查的结果，3种检查方式评估包膜侵犯的灵敏度分别为78%、83%和54%，特异度分别为94%、88%和94%；3种检查方式评估精囊侵犯的灵敏度和特异度的差异无统计学意义。有研究者认为，通过PSMA PET-CT、PSMA PET-MRI检查均能很好地判断前列腺癌的分期，且其判断肿瘤分期的效果优于MRI检查。

与核医学专业指南的建议不同，2019版EAU诊疗指南未将PSMA PET-CT技术应用于前列腺癌分期纳入推荐意见，其临床地位仍低于多参数MRI。

3.3 PSMA PET-CT用于前列腺癌根治术后或放疗后生化复发的评估 目前，PSMA PET-CT已被广泛应用于前列腺癌根治术后或放疗后生化复发的评估。2015年，一项开创性的研究[5]结果显示，对前列腺癌根治术后、PSA水平>2.0 mg/L的患者行68Ga-PSMA PET-CT检查，其中88%的患者通过该检查可明确肿瘤复发或转移灶的位置；对PSA水平为0.5～2.0 mg/L的患者行68Ga-PSMA PET-CT检查，其中71%的患者通过该检查可明确肿瘤复发或转移灶的位置；对PSA水平<0.5 mg/L的患者行68Ga-PSMA PET-CT检查，其中50%的患者通过该检查可明确肿瘤复发或转移灶的位置；68Ga-PSMA PET-CT明确前列腺癌复发和转移灶位置的能力显著优于18F PET-CT。2019年EAU年会上，有研究团队报道了322例生化复发患者行68Ga-PSMA PET-CT检查的临床结果，明确了不同PSA范围内的阳性转移灶检出率：PSA水平0.2～0.5 mg/L的患者为37.9%，PSA水平>0.5～1.0 mg/L的患者为53.6%，PSA水平>1.0～2.0 mg/L的患者为71.3%。Ceci等[6]的研究证实，68Ga-PSMA PET-CT能有效地检出前列腺癌复发和转移。国内学者的相关研究结果显示，99Tcm-PSMA-SPECT-CT的检查费用较低，且可获得比MRI更好的检查结果。总而言之，目前68Ga-PSMA PET-CT在生化复发评估方面的重要性已越来越高。

3.4 PSMA PET-CT或99Tcm-PSMA SPECT-CT指导前列腺癌根治术和淋巴结清扫术 术前PSMA PET-CT或99Tcm-PSMA SPECT-CT检查可指导前列腺癌根治术中的淋巴结处理。在2019年EAU年会上，复旦大学附属肿瘤医院的研究团队报道了其研究成果。该研究[7]对16例PSA水平升高的激素敏感前列腺癌患者、10例无转移的去势抵抗性前列腺癌(m0CRPC)患者、9例有转移的去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者进行99Tcm-PSMA SPECT-CT、骨扫描、MRI检查，根据检查结果选择行扩大盆腔淋巴结清扫术、常规淋巴结清扫术或挽救性淋巴结清扫术；结果显示，99Tcm-PSMA SPECT-CT检查比骨扫描+MRI检查能够多发现4例淋巴结转移和2例骨转移，其中m0CRPC患者可以从中获益，但mCRPC患者无明显获益。此外，PSMA结合核医学技术引导的手术可通过荧光显影实时指导外科医师进行淋巴结清扫和确定合适的肿瘤切缘。γ射线结合放射性元素可敏感地检测出前列腺癌组织，荧光显像技术可清晰地在术野中显示肿瘤，将这两种显像手段结合起来，可辅助外科医师在术中更精确地切除肿瘤[8]。

总体而言，以PSMA为基础的核医学技术对前列腺癌手术方案的制订具有重要意义，在术中通过荧光显影指导手术方面也有了初步探索。

3.5 以PSMA为基础的放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT) RIT是将放射性标记的抗体注入体内，抗体可特异性地结合靶细胞，放射性核素释放出α和(或)β射线，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞。由68Ga和177Lu标记的PSMA分子可用于mCRPC患者的RIT。以177Lu-PSMA为基础的RIT具有诊断与治疗同期、高度靶向性、不良反应少等优点[9]，是国际上前列腺癌诊断和治疗的一个新方向。目前，德国和澳大利亚在以177Lu-PSMA为基础的RIT的应用方面居领先地位，初步的研究已显示其具有良好的应用前景，且不良反应发生率尚可接受。近年来，国内学者将以177Lu-PSMA为基础的RIT成功地应用于临床试验，国外也有学者尝试使用其他放射性元素进行RIT，取得了一些初步的成果。

4 回顾和展望

4.1 特异性膜抗原不够特异 PSMA并非前列腺所特异的，现已证实PSMA可通过示踪剂在其他肿瘤(如肾癌、乳腺癌)中显像。甚至有学者提出，是否应该将PSMA的“PS(前列腺特异)”改掉[10]，否则会给诊断造成困扰：诊断时遇到多个肿瘤共存现象，可导致误诊。由于PSMA在腮腺、肾脏中表达较强，以PSMA为基础的RIT治疗中腮腺相关并发症和肾脏毒性是需要关注的问题。

4.2 部分前列腺癌不表达PSMA 有10%左右的前列腺癌不表达PSMA或PSMA表达量较低，如神经内分泌肿瘤、低分化的前列腺癌，无法通过PSMA PET-CT检出，可能导致漏诊。若能同时结合常规PET-CT、局部和全身MRI检查，则有可能弥补这一缺陷。

4.3 精准的影像学资料对临床决策的影响 核医学和分子影像学技术为泌尿外科医师提供了更精准的影像学资料，可协助医师更早期地发现肿瘤复发，更精准地明确肿瘤转移位置，但这些影像技术在实际临床决策中起到的作用还缺乏相关的研究证据。

总之，PSMA相关核医学技术已逐步应用于前列腺癌诊断和治疗的各个环节，并在前列腺癌分期、前列腺癌根治术后或放疗后生化复发的评估中发挥重要作用。上海长海医院拥有PET显像设备、PET-MRI设备，截至2019年11月底，行68Ga-PSMA PET-CT检查超过320人次，行99Tcm-PSMA PET-MRI检查超过40余人次。相信在泌尿外科与核医学科、影像科同道的共同努力下，随着更多的放射性元素应用于临床，以PSMA为基础的RIT将投入临床使用，PSMA相关核医学技术将有望贯穿于前列腺癌诊断和治疗的全过程，以进一步提高前列腺癌诊断和治疗的效果。