甲状腺癌患者抑郁倾向与5-羟色胺关系的研究进展

林慧玥，王菊勇

（上海中医药大学附属龙华医院 GCP办公室，上海 200030）

甲状腺癌是最常见的内分泌系统癌症之一[1]，占所有癌症类型的1%～2%[2]。据流行病学研究显示，甲状腺癌占全球所有新发癌症病例的2.1%，其中美洲的甲状腺癌发病率为3.0%，亚洲为2.1%，欧洲为1.7%[3]。2015年我国新发甲状腺癌病患达20.1万例，发病率和患病率均呈上升趋势[4]，且其发病年龄呈年轻化，成为30岁以前女性最常见的新发癌症之 一[5]。有研究指出影响恶性肿瘤发生发展的病因除了物理、化学、生物及遗传等因素外，还有社会心理因素[6]。随着现代社会生活节奏加快，人们紧 张、焦虑、恐惧等不良情绪长期得不到缓解，使得甲状腺癌发病率持续增高[7]，故在疾病发生、治疗及预后中应重视抑郁倾向等方面的心理问题。

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是人体中枢神经系统的一种单胺类神经递质，能影响情绪、睡眠和食欲等。大部分学者认为5-HT浓度降低与抑郁障碍有关[8]，因此血清中5-HT浓度可能与甲状腺癌的发生发展及预后存在着密切关系。目前关于甲状腺癌患者抑郁倾向与5-HT关系的报道较少，现笔者对国内外文献资料进行综述，以期为甲状腺癌患者的临床治疗提供理论依据。

1 甲状腺癌伴发抑郁的中医病因病机

祖国医学对甲状腺癌的认识历史悠久，认为甲状腺癌属“瘿瘤”和“石瘿”范畴。《说文解字》云：“瘿，颈瘤也”；宋代陈无择在《三因极一病证方论》 中提到：“坚硬不可移者，名曰石瘿”，这与现代甲状腺癌相近[9]。历代中医大家均认为情志因素与水土因素是瘿病的关键中医病因[10]，其中情志因素被认为是甲状腺癌最为重要的发病因素。如《诸病源候论·瘿候》曰：“瘿者，由忧恚气结所生”“动气增患”，《重定严氏济生方·瘿瘤论治》曰：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾也。大抵人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调摄失宜，气凝血滞，为瘿为瘤”。因此愤郁恼怒及忧愁思虑等情志内伤日久会使肝气失于疏泄，气机郁滞，进而影响津液输布失调，导致气滞痰凝成瘀，影响血液运行，瘀阻脉络，气、痰、瘀三者聚为癌毒，壅结于颈部成为瘿瘤即甲状腺癌[11]。情志因素是我国传统医学的特色，在疾病治疗上也是将其融会贯通，善用中药疏导调畅情志。因此，对于甲状腺癌的治疗应重视情志因素，发挥我国传统医学的优势，提高患者“带瘤生存”的生活质量。

2 甲状腺癌与抑郁倾向之间的联系

甲状腺疾病发生与许多发病因素有关，其中心理因素为主要因素之一。MARQUES-DEAK等[12]指出精神疾病患者常常出现甲状腺功能的异常，而甲状腺功能出现异常时，往往容易并发多种精神症状或精神障碍，可见甲状腺功能与精神活动密切相关。甲状腺激素对中枢神经起着重要作用，中枢神经系统控制着甲状腺产生不同程度的功能活动，如甲亢患者比正常人群更易感抑郁症[13]。国外学者证实甲状腺功能低下与精神类疾病如抑郁症有密切联系，在大多数抑郁症患者中可检测到T3水平低 下[14-15]，由此推断甲状腺癌患者容易有情志问题。目前甲状腺癌的治疗方法有手术治疗、放射治疗、内分泌治疗及中医治疗等[16]，手术治疗仍为其主要治疗方法。甲状腺癌术后患者是所有癌症患者中预后最好的，但需要终生随访及治疗，增加了患者的生活负担，患者“带瘤生存”生活质量不高[17]。BRINTZENHOFE-SZOC等[18]指出相比其他癌症，甲状腺癌患者更易感焦虑及抑郁。甲状腺切除术后的患者常感疲劳、睡眠不足、疼痛（特别是肌肉和关节）、口干等问题，还有情绪困扰如感觉紧张、担心并害怕癌症复发、易怒、焦虑等[19]，且会随着时间的推移而愈发明显[20]。李素芬等[21]指出甲状腺癌患者容易产生恐惧心理和较大的心理负担；陈允恩等[22]发现甲状腺癌患者术前术后均有不同程度的抑郁。因此，对甲状腺癌患者，医护人员除了关注患者生理生化及影像学指标外，还应注重患者情志问题，积极疏导患者不良情绪[23]。

3 5-HT与抑郁倾向之间的联系

5-HT是中枢信息处理中的单胺类神经递质和神经调节剂，它可以影响生理和认知功能，如记忆、情绪或者睡眠等[24]。目前关于抑郁症发病机制的假说很多，单胺类递质假说认为抑郁症是由于大脑中单胺类神经递质如5-HT、去甲肾上腺素等水平低下引起的，而且5-HT膜转运蛋白（serotonin transporter，SERT）有助于调节5-羟色胺能传递，是抗抑郁药物治疗的主要靶点之一，临床上也常用选择性5-HT摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）治疗抑郁倾向的患 者[25]。人体内大约95%的5-HT是由胃肠道的肠嗜铬细胞合成，并释放到外周血液循环中，通过SERT迅速被血小板摄取，并储存在血小板致密颗粒中，而只有小部分5-HT在中枢神经系统中的5-HT能神经元中被产生并释放到突触中[26]。目前有研究表明，外周血中5-HT含量可作为抑郁症患者血液标志物应用于临床研究中[27]。血浆5-HT水平可以作为SSRI治疗结果的预测指标[28]。王西田等[29]发现抑郁症患者血清5-HT浓度低于正常人。郭燕等[30]用血清5-HT作为氢溴酸西酞普兰对抑郁障碍患者治疗效果的观察指标，结果显示治疗后抑郁障碍患者血清5-HT水平明显升高。总而言之，血清5-HT水平与抑郁倾向有着密切联系，这为进一步探索甲状腺癌抑郁倾向与5-HT的关系提供了科学依据。

4 5-HT与甲状腺癌抑郁倾向之间的联系

现有许多研究表明，5-HT除了与甲状腺激素关系密切，还与甲状腺疾病有密切联系[31]。王少莲 等[32]使用抗甲状腺药物治疗Graves病患者，结果显示经过药物治疗后，血清5-HT水平升高，患者的抑郁情绪及焦虑情绪有所缓解。国外研究表明，头颈部癌在癌症人群中会表现出较高的抑郁发生率，且在发病率最高的前5种癌症中名列前茅[33]。韩国学者对甲状腺癌切除术后患者抑郁倾向易感性做了大数据研究，结果表明甲状腺切除术后的患者容易出现抑郁障碍[34]。血浆5-HT水平与三碘甲状腺原氨酸（T3）浓度呈正相关，T3控制着5-HT的水平和作用。5-HT及T3的下降都与抑郁症有关，此外，大脑中5-HT水平降低，则会出现脑内促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）的增加，进而刺激TSH的分泌。TSH升高会增加T3和T4的产生，通过负反馈使血清TSH水平趋于下降，达到新的血浆平衡状态，使其处于正常变化范围内[31]。 这就意味着甲状腺癌切除术后的患者甲状腺激素降低，进而使得5-HT水平降低，因此甲状腺癌切除术后的患者更容易有抑郁倾向。HELGESON等[35]指出负面情绪得不到表达，会通过心理生理机制影响恶性肿瘤的发生和发展。5-HT除了与抑郁症相关，还被证实是非肿瘤细胞和肿瘤细胞的有丝分裂因子，并且其特定的受体亚型与实体肿瘤的进展有关[36]。 这就意味着5-HT可能参与了肿瘤发展中一个或多个基本阶段，即原发肿瘤的生长、侵袭和扩散甚至转移。由于5-HT水平的低下，使得脑内TRH增加，进而刺激TSH的分泌，而TSH水平与甲状腺癌发生率呈线性关系[37]，TSH的高水平状态会改变甲状腺组织基因结构，直接诱导发生甲状腺癌或TSH与受体结合后导致受体的基因结构改变，并影响分子信号正常传导，从而发生甲状腺癌[38]。甲状腺癌中BRAFV600E基因突变最为常见，该基因突变可通过BRAF蛋白的活化导致RAS/MAPK途径激活，促进细胞增殖、迁移和分化，从而导致肿瘤发生发展[39]。在BRAFV600E突变肿瘤中，通过MAPK途径的转录输出最大[40]，且有研究表明成人大脑中，ERK/MAPK信号传导在调节抑郁症样行为中也起着重要作用[41]。目前有基础研究表明5-HT的浓度高低可介导ERK通路诱导甲状腺上皮细胞增殖或凋亡[42]。因此我们猜想5-HT除了影响TSH水平影响甲状腺癌的发生发展，还可能是通过ERK/MAPK信号通路对甲状腺癌产生影响。5-HT除了与甲状腺癌有密切联系，还与乳腺癌、肺癌等肿瘤有关，朱青等[43]对乳腺癌患者伴发抑郁症进行了神经递质5-HT的检测，结果显示乳腺癌伴发抑郁症的患者血清5-HT水平显著低于乳腺癌不伴发抑郁症患者。LEE等[44]研究发现，5-HT3拮抗剂通过细胞外信号调节激酶ERK途径导致自噬细胞死亡，从而抑制肺癌细胞增殖和集落形成，减少癌细胞迁移。目前有研究表明5-HT受体的拮抗剂、SERT和5-HT合成的抑制剂可以用于阻止癌细胞的生长[45]。由此可见，抑郁倾向可以通过5-HT水平及其受体影响癌症的发生发展。

综上所述，近年来关于甲状腺癌与抑郁倾向之间的研究取得了一些进展，指出了甲状腺癌的发生发展与抑郁倾向之间可能存在一定的联系，这两者的联系可能是通过5-HT水平介导的。目前关于甲状腺癌与5-HT间的生物神经学机制尚未明确，且相关报道较少，仍需进一步研究，以为甲状腺癌防治及预后提供可靠的科学依据。