新型冠状病毒肺炎合并肝功能异常1例病例报告

河南省南阳市第六人民医院（473000）贺强兴

1 临床资料

患者，男，22岁，因“发热、咳嗽、咳痰12天”于2020年2月5日入院。12天前患者无明显诱因反复出现发热、咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，偶有痰中带血丝，最高体温为38.3℃，伴畏寒，至市某医院就诊，入院动脉血气分析：T 36.7℃，pH 7.472，PaCO231.4mmHg，PaO 176mmHg，乳酸1.0mmol/L，HCO-2323.0mmol/L，SBE -0.7mmol/L，ABE 0.3mmol/L。PCT：＜0.12ng/ml，2月3日在市疾病控制中心“咽拭子新型冠状肺炎核酸阳性”，确诊为“新型冠状病毒肺炎”，住院期间行痰涂片检查：抗酸杆菌（++），诊断为“肺结核”后经专家组会诊后转至我院继续治疗，120接至我院，以“1.新型冠状病毒肺炎（普通型）；2.肺结核?支气管结核？（结核菌涂片阳性）；3.药物性肝损害”收住院。患者既往无“肺结核”病史，及肺结核病人接触史，否认输血史，否认乙型、丙型病毒性肝炎病史。患者为武汉某大学学生，自述入院前1周乘汽车从武汉回家，否认武汉华南海鲜市场接触史，父母均诊断为“新型冠状病毒性肺炎”在定点医院住院治疗。家族中否认遗传倾向的疾病。

2 治疗过程

入院查体：体温35.9℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压120/80mmHg，指脉氧饱和96%（未吸氧状态下）。神清，精神状态欠佳，皮肤、巩膜未见黄染，无肝掌及蜘蛛痣，双肺底可闻及少许湿啰音，心律齐未闻及杂音，腹软，肝、脾肋下未触及，肝区无叩痛，腹部无压痛及反跳痛，双下肢未见浮肿。

入院诊断：1.新型冠状病毒肺炎（普通型）；2.肺结核?支气管结核？（结核菌涂片阳性）；3.药物性肝损害。

入院当日完善检查：血常规：白细胞数3.82×109/L、淋巴细胞绝对值1.25×109/L、嗜酸性粒细胞绝对值0.01×109/L、中性粒细胞百分比49.70%、淋巴细胞百分比32.70%、红细胞数4.55×1012/L、血红蛋白浓度-143g/L、血小板数221×109/L、CRP：＜5ug/ml；肝肾功能：总胆红素18.3umol/L、直接胆红素9.0umol/L、间接胆红素9.3umol/L、白蛋白36g/L、谷丙转氨酶78U/L、谷草转氨酶37U/L、尿素氮3.73mmol/L、肌酐72umol/L、尿酸454umol/L，支原体、衣原体：阴性；心肌3项、血沉、凝血四项，D-二聚体、甲型流感核酸检测、乙型流感核酸检测、乙肝五项、丙肝抗体、甲肝抗体、戊肝抗体EB病毒DNA、人巨细胞病毒DNA均未见异常、胸部CT：（2020年2月3日）双下肺可见少量斑片状阴影。密度均匀，边界模糊。遂确诊为“1.新型冠状病毒肺炎(普通型)。2.肺结核?支气管结核？（结核菌涂片阳性）。3.药物性肝损害”收住院。患者入院后经市级专家会诊决定加用抗病毒药物（洛匹那韦/利托那韦200mg/50mg口服，1次2片，2次/d）+重组人干扰素α-2b（500万IU，雾化，2次/d）治疗。患者在住院期间，痰涂片检查：抗酸杆菌（++）经专家组会诊诊断为“肺结核”于2020年2月4日给予“利福平胶囊0.45g，盐酸乙胺丁醇片0.75g，吡嗪酰胺片0.75g，异烟肼注射液0.4g”方案抗结核治疗，因患者胃部不适在我院调整方案给予“莫西沙星针0.4g静滴，利福平针0.45g静滴，异烟肼片0.3g，乙胺丁醇片0.75g”治疗。患者肝功能（外院2020年1月29日）总胆红素11.5μmol/L、直接胆红素2.5μmol/L、间接胆红素9.0μmol/L、白蛋白43.4g/L、谷丙转氨酶99U/L、谷草转氨酶71U/L，诊断“肝功能损害”，入我院后暂给予“注射用复方甘草酸单胺160mg qd，水飞蓟宾胶囊70mg tid”保肝治疗。

患者治疗期间出现恶心纳差，复查肝肾功能：总胆红素36.3μmol/L、直接胆红素22.9μmol/L、间接胆红素13.4μmol/L、白蛋白34g/L、谷丙转氨酶1353U/L、谷草转氨酶937U/L、乳酸脱氢酶1150U/L，尿素氮2.78mmol/L、肌酐66μmol/L、尿酸463μmol/L。结核分枝杆菌T细胞阴性，结明三项阴性，电解质、血凝及D二聚体正常，患者进食后恶心，伴呕吐考虑为肝功能损害和抗结核药物引起胃肠道刺激。肝损害短期内加重的原因经我院专家组会诊认为：1.新型冠状病毒引起的病毒性肝炎，造成肝损害加重；2.抗结核药物、抗病毒药物致药物性肝损害。院外结核菌涂片2+，病原学阳性，我院结核分枝杆菌T细胞阴性，结明三项阴性，结合影像表现，继发性肺结核诊断需要进一步寻找证据。目前治疗方案：①暂停用抗结核药物。②继续给予重组人干扰素500u雾化吸入、洛匹那韦，利托那韦200mg/50mg口服抗病毒，同时辅以中药治疗。③保肝降酶药物治疗。继续给予复方甘草酸单铵静滴，增加双环醇片口服、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱注射液静推。

3 结果

患者经系统治疗后未再恶心，纳差，咳嗽咳痰。复查血常规及肝功能示肝功能：总胆红素14.2μmol/L、直接胆红素6.0μmol/L、间接胆红素8.2μmol/L、谷丙转氨酶171U/L、谷草转氨酶27U/L、碱性磷酸酶37U/L、乳酸脱氢酶187U/L、谷氨酰转移酶132.70U/L。血常规：白细胞数3.56×109/L、中性粒细胞绝对值1.85×109/L、淋巴细胞绝对值1.23×109/L、淋巴细胞百分比34.60%、红细胞数3.99×1012/L、病毒核酸监测（2020年2月21日鼻拭子、咽拭子、痰）阴性。连续两次痰及咽拭子COVID-19核酸检测阴性；胸部CT病灶明显吸收。好转出院。

4 讨论

关于肝损伤：患者在应用抗病毒药物抗结核药物及中药情况下，肝转氨酶急剧增高。最新研究表明SARS-CoV-2进入人体细胞的受体是血管紧张素转换酶2（angioten-sin-converting enzyme 2，ACE2）。有学者[3]发现针对健康肝脏中可以表达ACE2受体的细胞，采用转录组测序技术进行分类后，高达59.7%的胆管细胞特异性表达ACE2受体，而仅有2.6%的肝细胞可以表达该受体，COVID-19患者出现肝功能异常极大可能是由于胆管细胞受损所致，也不能除外药物和全身炎症反应因素。但是，陈蕾在分析新型冠状病毒肺炎病例的临床特征时发现29例患者肝功能指标均无明显变化[5]。刘川等多中心回顾性研究结果提示COVID-19合并肝功能损伤在轻型和普通型患者中少见[1]。刘映霞等提示SARS-CoV-2感染的肺炎患者的血管紧张素Ⅱ水平与病毒滴度和肺损伤程度高度相关，但没有提示与肝功能损伤相关[2]。

新冠肺炎患者肝功能异常的原因主要包括：（1）SARS-CoV-2感染所致：①SARS-CoV-2可能影响肾素-血管紧张素系统中ACE2受体表达，或直接感染胆管细胞、肝细胞等；②SARS-CoV-2可能诱发炎性因子瀑布样反应，尤其是肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1、IL-6及IL-33等，这些炎性因子在病程中升高，介导肝脏的损害；③SARS-CoV-2引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，从而导致患者出现发热、脉率快、白细胞计数减低及呼吸急促等临床表现，而肝功能损伤则为全身炎症反应综合征的一部分；④SARS-CoV-2诱发过激的免疫反应可能也会引起肝脏损伤。（2）患者基础性疾病所致：部分患者有肝脏及胆囊基础疾病，肝脏发生损伤的几率会升高。（3）药物所致：药物也可能是导致肝损伤的因素，病史中需详细询问近期是否使用具有肝损伤的药物，如使用需进行药物性肝损伤的量化评分进行排除。因本例患者应用双环醇后转氨酶较前下降，症状减轻。《双环醇片临床应用专家建议》提到双环醇可抑制肝损伤后诱导的多个炎性调控因子的表达和活性；抑制氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成，提高体内抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以减轻炎症和氧化及硝化损伤、抑制肝细胞凋亡[2][3]，从而稳定肝细胞膜、改善线粒体功能及保护肝细胞核DNA的结构和功能[4][5]，达到抗炎保肝的作用。且在应用建议中明确指出：建议1指出双环醇片能够有效地改善CHB患者的肝功能，作用稳定、持续且不影响抗病毒药物的疗效；可抑制肝纤维化的形成和发展。建议3双环醇片可用于CHC，对CHC患者临床症状的改善、ALT和AST的复常疗效显著。建议5对药物所致的肝损伤患者，双环醇片可快速恢复肝功能指标。对于合并DILI高危因素的患者，预防性应用双环醇片可明显减少DILI的发生率，保障原发病治疗的顺利进行。双环醇对乙肝病毒合并药物性肝损害不仅改善CHB患者的肝功能，并且作用稳定、持续且不影响抗病毒药物的疗效。在本例患者中，虽然是新冠病毒合并DILI，但得到了相同的良好的疗效，遗憾的是，样本太少，但至少对新冠病毒合并肝功能损害预防服药提供一个方向。

本病例结合肝炎病毒系列检查可除外甲肝、乙肝、戊肝、丙肝等病毒性肝炎；患者否认饮酒史可排除酒精性肝损伤；自身免疫性肝病需依靠自身抗体的检测，多见于女性，本患者为青年男性，无口干、脱发、关节疼痛、皮肤瘙痒等不适，暂不考虑此病。该患者以“发热、咳嗽、咳痰”为主要症状入院，但入院时体温已正常，一般情况好，查体无呼吸急促、脉快等，辅助检查PCT，C反应蛋白正常，不符合全身炎症反应综合征的诊断。患者外院抗酸涂片阳性，已给予抗结核治疗，但由于当时条件限制，气管镜、xpert未能检测，tspot、结明三项阴性且复查胸部CT病灶短期内明显吸收，肺结核证据不充分，支气管结核仍不能排除，后期追踪患者，拒绝相关检查。患者在入院前未使用对乙酰氨基酚、中草药等具有肝损伤的药物，外院抗结核治疗时已出现肝功能轻度异常，给予保肝治疗。在我院入院当日查肝功能较前好转，仅过一天患者转氨酶急剧升高，恶心纳差明显，病情进展急骤，考虑SARS-CoV-2感染导致肝损伤可能性大。而在入院后使用洛匹那韦/利托那韦、利福平，异烟肼等说明书均标识有肝损伤的副作用，此时肝功能持续异常的原因或许是SARS-CoV-2持续感染引起，亦或与药物的共同影响有关。

由此，该病例报道提示医务工作者，在治疗感染SARS-CoV-2患者时，应注意监测肝功能变化，通过血清学等手段做好疾病的早期诊断和治疗，避免产生不可逆的肝脏病理变化，及时改善预后。同时双环醇可有效地改善患者的肝功能，作用稳定、持续且不影响抗病毒药物的疗效，预防性的服用保肝药物可能对感染SARSCoV-2患者更有益处。