变异型Ph染色体慢粒急髓变1例病例报告

韩泽

（呼和浩特市第一医院 血液科，内蒙古 呼和浩特）

1 临床资料

患者，女，67岁，因乏力、腹胀、腹痛8月于2019年8月5日入院。该患者入院前8月无诱因出现乏力、腹胀，伴有头晕、心悸，常有嗜睡症状，自觉间断发热，未测体温。自觉消瘦明显。入院查体：T37.8℃，BP98/66mmhg，神志清楚，问答准确，重度贫血貌，睑结膜苍白，周身皮肤未见明显出血点及瘀斑，胸骨压痛阳性，颈部、腋下、腹股沟区浅表淋巴结未触及明显肿大。咽无充血，双肺呼吸音粗，偶闻及散在的干湿啰音，心率92次/分，律齐，腹软，上腹部压痛阳性，无反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，巨脾，达盆腔。双下肢轻度浮肿。血常规:白细胞:453.96×109/L，红细胞:1.49×1012/L，血红蛋白:55g/L，血小板:272×109/L。胸部平片:双肺慢支炎改变合并双下肺炎症，心影増大，考虑间质肺水肿。腹部彩超(2019-8-9):肝大，门静脉增宽;巨脾（21.6cm×13.5cm×6.2cm），胆囊 胰腺未见异常。骨髓形态学(2019-8-7):(一)骨髓片1.取材、涂片、染色良好。2.増生极度活跃、G＝97.60%，E＝0.408，G/E＝24.3.粒系增生明显，以中幼粒以下阶段为主，嗜酸、嗜碱粒细胞易见。4.红系增生减低，仅见到一个晚幼红，成熟红细胞轻度大小不一。5.淋巴、单核细胞形态大致正常。6.全片共见320个巨核，以颗粒巨核为主，成熟型巨核血小板形成好，血小板不少，散在、成簇。(二)血片1.白细胞明显增多，分类可见个阶段粒细胞。2.成熟红细胞轻度大小不等，计数100个白细胞可见4个有核红细胞。3.血小板不少，散在可见。融合基因BCR-ABLP210定量检测为:92.9450%。染色体(2019-8-22):46，XX，t(2:22)(p23:q11)[20]。入院后明确诊断1、慢性粒细胞白血病（变异型Ph染色体 慢性期）；2、肺部感染。入院后给予羟基脲0.5/次，每日三次口服降细胞治疗，诊断明确后给予甲磺酸伊马替尼400mg/日联合羟基脲0.5/次，每日三次口服治疗，同时予水化、碱化、抗感染、纠正贫血治疗。8月15日血常规示白细胞:11.2×109/L，血红蛋白:82g/L，血小板:116×109/L。8月17日患者感腹痛加重，急查血淀粉酶397U/L，脂肪酶220.4U/L，考虑急性胰腺炎，予生长抑素持续静脉泵入治疗，同时予解痉、止痛对症治疗后，患者腹痛未见明显缓解。2019-8-20完善肠系膜血管造影检查，诊断肠系膜栓塞，后予肠系膜上动脉置管，并予以盐酸器粟碱注射液以及肝素治疗，症状渐好转，2019年9月11日血常规:白细胞:8.2×109/L，红细胞:2.4×1012/L，血红蛋白:72g/L，血小板:218×109/L。病情好转出院，院外规律口服甲磺酸伊马替尼0.4g/日治疗，门诊随诊，每2周复查一次血常规。

2019-10-31患者因周身乏力、腹胀，加重伴恶心呕吐3天再次入院。血常规:白细胞:97.66×109/L，血红蛋白:74g/L，血小板:55×109/L，血涂片:S:25%，L:8%，M:1%，幼稚细胞:60%。血生化示：尿素16.06mmol/L,尿酸 1496umol/L，肌酐247.5umol/L，乳酸脱氢酶6478U/L，α-羟丁酸脱氢酶11336U/L，谷丙转氨酶91U/L，谷草转氨酶67U/L，NT-proBNP7569.07pg/mL。10月31日骨髓形态学检查：1.取材、涂片、染色良好；2.增生明显活跃；3.粒系增生明显减低，各阶段形态大致正常；4.红系缺如，成熟红细胞轻度大小不一；5.淋巴细胞形态大致正常；6.单核系增生明显，其中原+幼稚细胞占81.6%，该类细胞大小明显不一，胞体偏大的细胞：胞体规整，胞浆量偏多，染灰蓝色，无颗粒，空泡明显，核染色质纤细，核仁明显。胞体偏小的细胞：胞体规整，胞浆量略少，有伪足，部分有颗粒、空泡，核染色质疏松纤细，核有折叠、扭曲，核仁明显或隐约。7.全片未见巨核细胞，全片血小板少。结合病史，考虑CML急变骨髓象，多考虑AML-M5。流式细胞学白血病免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析原始向单核细胞延伸的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的67.7%，表达CD15、CD33、CD38、CD64，部分细胞表达CD7、CD36，少数细胞表达HLA-DR、CD13，不表达CD14。结论 急性髓系白血病（AML-M4或M5可能）。骨髓染色体核型分析示：47,XX,add(2)(p16),del(5)(q15q31),i(8)(q10),add(14)(q32),-16,-20,-22,+4mar[20],分析20个分裂相，显示均存在染色体数目及结构异常。BCR/ABL1融合基因ABL1激酶突变检测是未见突变区域。结合上述检查明确诊断慢粒急髓变（AML-M5），因考虑患者既往胰腺炎病史，此次入院有仍感腹痛，淀粉酶升高，故未予二代TKI类药物治疗，将甲磺酸伊马替尼增量至600mg/日口服治疗，同时积极水化、碱化治疗。胸腹部CT(2019-10-31):1.考虑右肺下叶胸膜下炎症；2.左肺上叶舌段及右肺中叶慢性炎症；3.双侧少量胸腔积液，心包少量积液；4.升主动脉局限性增粗；5.甲状腺增大，密度不均；6.中腹部见部分肠系膜呈漩涡状改变，肠系膜扭转不除外，建议增强检查；7.腹腔内见多发结节状软组织密度影，考虑增大淋巴结；8.胰头部显示不清，周围脂肪层欠清；9.脾脏体积增大，腹水。入院后予亚胺培南西司他丁抗感染治疗，生长抑素持续泵入治疗胰腺炎。10月31日予外周血白细胞单采去除治疗，给予阿糖胞苷50mg/次，每日二次皮下注射降低肿瘤负荷。11月1日患者出现少尿，积极利尿后效果欠佳，肾功能进一步恶化，出现急性肾衰竭，给予床旁血滤一次，肾功能无明显好转，仍无尿，并出现多脏器衰竭（肾功能、肝功能、心功能），家属拒绝继续行床旁血滤及白细胞单采去除术治疗，于11月3日呼吸循环衰竭死亡。

2 讨论

慢性粒细胞白血病（简称慢粒）是一类源于造血干细胞的恶性克隆性增殖性疾病，其特征是粒细胞系增殖而不丧失其分化能力。慢粒约占成人白血病的15%，全球年发病率约为（1.6～2）/10万人。慢粒的致病病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射。慢粒起病缓慢，其自然病程包括无症状期、慢性期、加速期和急变期4个阶段，慢粒患者诊断时大多处于慢性期，诊断初期95%的患者会出现Ph染色体，即22号染色体长臂与9号染色体发生易位，t（9；22）（q34;q11）[1]。所有的慢粒患者都会有BCR和ABL1基因重排。现有的治疗方法包括羟基脲、干扰素、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及造血干细胞移植等。近年来，慢性粒细胞白血病的治疗取得了较大的进步，TKI类药物伊马替尼代表了慢性粒细胞白血病一线治疗的重大进展，此类药物通过抑制P-Stat3活化来抑制P-Stat3依赖性存活途径来促进细胞凋亡。慢粒急变的机制主要与白血病干/祖细胞BCR/ABL扩增性突变有关，并导致慢粒急变的遗传不稳定性，出现Ph染色体外的染色体异常，最终导致细胞分化与凋亡相关信号通路的阻滞[2-3]。本病例患者老年人，病初染色体核型检查示46，XX，t(2:22)(p23:q11)[20]，为变异型Ph染色体，变异型Ph染色体见于5%的慢粒患者，往往形成复杂易位（累及3条或以上染色体），除Y染色体以外其他染色体均可累及。在变异型Ph染色体中，22q-存在，但缺失的部分易位至9号染色体以外的染色体，或形成累及9、22、其他染色体的复杂遗传物质互换[4]。该患者经TKI类药物治疗后2月余快速急髓变，且染色体出现重度突变伴Ph染色体消失，综上考虑该患者快速急变与其染色体异常突变有关。因变异型Ph染色体慢粒白血病患者较少，研究偏少，该类患者是否应早期应用二代、三代TKI类药物或进行异基因造血干细胞移植治疗值得我们进一步研究、探讨。