Periostin与胃肠道肿瘤相关的研究进展

朱珊珊，汪丽燕

（桂林医学院附属医院，广西 桂林）

0 引言

消化道系统因其复杂性，消化道肿瘤往往也是人们关注的重点，常见的有食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等。据GLOBOCAN的最新统计数据[1],2018年共有大约1810万新发的癌症病例和960万因癌死亡的病例。虽然发病率最高的肺癌，但排名发病率前10位中就包括了多种消化道肿瘤，其中分别包括结直肠癌（第三位）、胃癌（第五位）、肝癌（第六位）和食管癌（第七位）。此外，因消化道肿瘤导致的死亡率占比更是超过发病率，其中结直肠癌（9.2%），胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%），消化道肿瘤造成的总体死亡率更是超过35%。胰腺癌虽然目前发病率及死亡率并未高居榜首，但考虑到胰腺癌的死亡率相对于不断下降的乳腺癌的死亡率来说其是相当稳定的，据此，可以预测，胰腺癌的死亡率在未来将会超出乳腺癌，成为因癌症死亡的第三大类型。

基质细胞蛋白是一组非结构蛋白，细胞外基质（ECM）蛋白在大多数成人组织中以低水平表达，但在炎症反应，受损器官及肿瘤发生发展过程中高度表达[2,3]。Periostin又称成骨细胞特异性因子-2（Osteo-blast- specific factor -2 OSF-2）是一种分泌蛋白，最初是在成骨细胞中发现[4]。作为基质细胞蛋白，periostin在胚胎发育和组织修复中起着至关重要的作用。目前的研究表明[5]，periostin可通过与细胞表面受体相互作用调节癌细胞的增殖，分化，血管生成，侵袭和转移，并参与炎症性疾病，纤维化疾病和肿瘤进展等各种疾病的多种病理过程。periostin在多种恶性肿瘤组织中均可高度表达，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。

1 periostin的结构特点

Periostin 在人类中表达位于13号染色体（13q13.3）上，在小鼠中则位于3号染色体上。Periostin 由四个主要结构域和四个同源重复结构域组成，重复结构域指外显子 3-14，主要结构域即包含半胱氨酸的 EMI 结构域（外显子 2和 3）、信号肽（SP）序列、含有 75 个氨基酸的 N-末端（由外显子 1 编码）。FAS 结构域由大约 150 个含酶 γ-羧化酶的单个识别位点的氨基酸组成。亲水结构域组成了periostin 的 C 末端区（CTR）（外显子 15-23）。N-末端区可以调节细胞功能，通过 细胞膜整联蛋白与FAS 结构域的结合作用。[5-8]蛋白质的 C-末端区域通过结合periostin和细胞外基质蛋白（ECM）来调节细胞-基质组织以及它们之间的相互作用，这里的ECM主要指 I 型胶原，V 型胶原，腱生蛋白-C，纤连蛋白，糖胺聚糖（例如肝素）[9]。

2 periostin与食管癌

Lv等人[10]通过对58名食管癌患者的样本进行免疫组织化学分析，以量化POSTN，E-cad和Vim的表达水平发现了在 ESCC细胞中过表达periostin与临床病理学变量（包括TNM分期、分化程度、淋巴转移和血管侵犯）之间的显着相关性。Periostin作为EMT在ESCC细胞中的促进介质的作用，上调的periostin伴随着E-cad的抑制和Vim的过表达可能导致晚期肿瘤特征。因此表明，在ESCC组织中periostin表达升高，分化差，淋巴转移，静脉侵袭，因此TNM分期越差。Periostin可被视为ESCC细胞中的一种上调因子，促进EMT，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，从而导致预后不良。研究表明，抑制periostin和EMT之间的调节可以提供控制肿瘤转移和ESCC患者复发的有效手段。。Michaylira 等[11]发现，作为一种细胞粘附分子，periostin能促进食管癌肿瘤细胞的侵袭作用，同时，通过抑制EGFR信号转导和增强表达p53基因（野生型）可以降低periostin的表达，可以推测，通过表皮生长因子受体信号途径，periostin可以增强食管癌细胞的侵袭性，而p53 基因则可以抑制periostin的表达。

3 periostin与胃癌

Periostin在胃癌中的表达水平显著高于其在正常胃组织的表达[12]。Qiu等[13]报道，Periostin在接受低氧刺激的胃癌细胞中会表达上调，这会增强胃癌细胞的促血管生成的能力。此外，上调Periostin的表达可以阻止胃癌细胞发生p53介导的凋亡[14]。这些研究提示，periostin对受外来因素刺激的肿瘤细胞的生存具有促进作用。研究发现，Hp感染可以导致胃上皮细胞发生凋亡[15,16]。Targosz等[16]报道，Hp感染通过活化COX-2并抑制热激蛋白HSP70促进胃上皮腺癌细胞MKN7发生凋亡。Yu等[15]报道，Hp感染在AGS胃上皮细胞中亦可以导致细胞发生凋亡，而这种由Hp感染诱导的胃上皮细胞凋亡，通常伴随有补偿性的增殖反应。这种调亡和增殖的作用紊乱是一个诱发胃癌的重要因素。Zhong等人[17]通过免疫组化法和Western blot，结果分析显示可知periostin在胃癌组织和转移灶中的表达明显较正常组织增高。此外，periostin在晚期胃癌组织中比在早期胃癌组织中上调而且periostin在人胃细胞系中的异位表达可以增加胃癌细胞的转移和侵袭。

4 periostin与肝癌

Lv等人[18]通过免疫组化法分析发现periostin在肝癌组织和肝癌周围组织的细胞中均为高表达，且periostin表达高的肝癌的侵袭性也更高，这说明periostin蛋白高表达与肝癌转移及不良预后有着紧密的联系。区分肝内胆管细胞癌（CCA）与其他肝脏恶性肿瘤在决定治疗方式和预测患者临床结果方面至关重要。Riener等人[19]研究证实CCA患者的血清periostin水平显着升高，可以区分CCA和其他肝脏恶性肿瘤。Periostin在肝内胆管癌（ICC）中过表达[20]，在ICC中，periostin通过诱导EMT作用，包括细胞增殖，迁移、侵袭等，可能是通过正反馈回路起着关键作用。研究表明periostin可以作为肿瘤进展以及预后不良的生物学标志物，是研究治疗ICC的潜在靶点[21]。除了在肝脏的恶性肿瘤中表达，亦有研究发现，periostin在肝纤维化过程中也起着重要作用。Kumar等人[22]研究表明periostin通过激活 赖氨酰氧化酶（LOX）和赖氨酰氧化酶样（LOXL） 促进肝脏纤维化，独立于TGFβ受体。急性或慢性肝炎患者的高水平periostin与肝炎患者血清中TGF-β1和TGF-β2的表达相关[23]，数据表明periostin可以作为肝纤维化发展的一种新型介质。而针对periostin的靶向治疗也可以在对抗肝纤维化治疗过程中得益。

5 periostin与大肠癌

Oh等人[24]采用免疫组化法分析periostin在结直肠癌患者肿瘤基质中的表达情况，并将其表达情况与临床病理和其分子特征联系起来。肿瘤基质中高水平的periostin表达与近端结肠中的肿瘤位置，浸润性生长模式，未分化组织学，肿瘤进展，管腔坏死和更高TNM分期密切相关。 Dong等人[25]通过对结直肠癌（CRC）者样本生存分析得出血清periostin较低的患者总生存期高于血清POSTN患者，因此血清periostin可能是CRC患者的一种新的诊断和预后生物标志物。

6 periostin与胰腺癌

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的肿瘤，目前研究中很少有生物学标志物来指导PDAC的临床治疗方案。CA199是PDAC最常用的生物标志物，但对于疾病的检测不够灵敏和特异。Dong等人[26]通过ELISA或自动免疫测定法测量362名受试者的血液样本中CA199，CA242，periostin以及癌胚抗原，得出结论periostin和CA242是检测早期胰腺癌的CA199补充的潜在诊断血清生物标志物。胰腺导管腺癌的特征在于显着的促纤维增生反应，胰腺星状细胞（PSC）是负责基质产生的主要效应细胞。Liu等人[27]通过免疫组织化学测定包括80个胰腺癌组织和成对的正常组织，分析periostin与PDAC病理学阶段和总体存活之间的关系，发现periostin在PSC和PDAC肿瘤的基质中强烈表达，当与periostin shRNA转染的PSC的上清液共培养时，还观察到胰腺癌细胞的增殖，转移和克隆性显著降低。Peristin的高表达与晚期疾病阶段显着相关并且PDAC患者的存活率降低，骨膜素可以作为PDAC的预后生物标志物。

7 总结与展望

肿瘤的发生和发展是极其复杂的一个生物学过程，其中涉及众多基因的异常表达和功能失调。Periostin作为一种ECM蛋白，在各种肿瘤中均被发现高度表达，并且促进了肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭和转移的过程。目前也有相关研究表明，periostin可以作为一种可靠的生物标志物来用于诊断和预后，但要考虑到periostin的敏感性和特异性具体分析。综上，目前临床上应展望于研究以periostin为治疗靶点的相关肿瘤靶向治疗药物。