二甲双胍相关乳酸酸中毒1 例并文献复习

柳韶真，蒿 蕊，吕 洋

二甲双胍通过增加葡萄糖的利用、抑制肝糖原异生、抑制肠壁细胞摄取葡萄糖、提高组织对胰岛素敏感性等实现降低血糖作用， 因其降糖作用强、价格低廉、单独应用不引起低血糖、不增加体重等优点，在临床广泛应用。 其以原型经肾脏代谢，在特殊情况下可在体内蓄积， 存在乳酸酸中毒风险，称为二甲双胍相关性乳酸酸中毒 （metformin－related lactic acidosis，MALA），表现为呕吐、腹痛、过度换气、意识障碍。 现将笔者所在科1 例MALA 报告如下。

1 病例资料

患者，女，72 岁，以“反复咳嗽、咳痰 2 个月，伴发热1 d”入院。 原有2 型糖尿病病史10年，长期服用二甲双胍片 500 mg，tid， 阿卡波糖 50 mg，tid；阿尔茨海默病史3年，长期服用美金刚10 mg，qd；帕金森病病史2年，规律服用盐酸普拉克索片0．25 mg，bid。 2 个月前进食时呛咳，将食物残渣误入气道，出现咳嗽、咳痰，经气管镜灌洗、吸痰、抗感染、经鼻胃管进食治疗后症状改善。1 d 前始无明显诱因出现发热，最高体温 39．8 ℃，偶有咳嗽、痰量无增多，伴有呕吐，呕吐为胃内容物，无腹痛、腹泻。 血氧饱和度98%，血压 130/75 mmHg，血常规：WBC 12．01×109/L，N 72．81%，HB 78 g/L，CRP 61．6 mg/L，Bs 11．83 mmol/L，Scr 42 μmol/L，BUN 7．05 mmol/L， 血培养第 2 天报阳：阴沟肠杆菌生长，给予亚胺培南抗感染、继续糖尿病等慢性病药物治疗。血气分析：pH 7．24，PO2 111 mmHg，Lac 4．8， 考虑为血行性感染所致循环障碍所致，给予适当补液，分析血糖高可能与感染有关，适当增加胰岛素用量。抗感染治疗3 d 后患者体温逐渐降至正常，空腹血糖控制在8 mmol/L，但仍食欲差，时有呕吐，血压等生命体征稳定，末梢皮肤温暖，尿量正常，复查血气：pH 7．28，Lac 7．1，BE－6．1 mmol/L，继续原治疗，监测血气分析。 6 d 后患者仍有呕吐， 不能进食， 复查血气：pH 7．30，Lac 6．8，BE－3．2 mmol/L，分析患者病情：为血行性感染，经治疗后复查血培养为阴性，无休克征象，但患者食欲差，时有呕吐，乳酸高，初期乳酸高可能与感染较重、影响组织灌注有关，但病情改善乳酸持续升高用感染不能解释，考虑患者长期服二甲双胍，有可能二甲双胍不良反应所致， 立即停用二甲双胍，适当增加胰岛素用量控制血糖。 第7 天复查血乳酸0．7，之后继续观察1 周，血乳酸均在正常水平。之后继续应用二甲双胍降糖治疗，复查血乳酸正常。

2 讨 论

二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生、减少胃肠道葡萄糖吸收和改善胰岛抵抗而降低血糖，因其具有良好的疗效及临床安全性，已经成为2 型糖尿病患者治疗的一线、全程和基本用药。 但双胍类由于能够增加葡萄糖的无氧酵解，抑制肝脏和肌肉对乳酸的利用，且能减少门静脉血流，使肝脏摄取乳酸减少等，可能发生乳酸蓄积，多出现在使用半衰期较长的苯乙双胍患者， 二甲双胍因其半衰期短，罕见引起严重的乳酸蓄积。乳酸酸中毒诊断标准［1］：对口服双胍类药物的糖尿病患者出现酸中毒而血酮体无明显增高，应考虑该病的可能，符合以下实验室检查可诊断：（1）患者血乳酸＞5 mmol/L；（2）pH 值＜7．3；（3）阴离子间隙＞18 mmol/L；（4）BE＜10 mmol/L；根据上述标准及患者长期口服二甲双胍，该患者诊断为MALA。

该患者既往肾功能正常（Ccr：89 ml/min），长期口服中等剂量二甲双胍， 未出现明显不良事件，此次由于血流感染、发热、呕吐，血容量不足，引起肾脏灌注不足，从而引起肾功能受损，而二甲双胍主要以原形由肾脏排泄，肾脏灌注不足、肾脏功能受损引起二甲双胍排出减少、在体内蓄积；同时由于发热，无氧代谢增强，乳酸产生增加；二者共同作用，引起MALA。 相关文献报道合并感染MALA 占乳酸酸中毒患者的80%以上［2-4］，且合并严重感染时易血压下降可进一步使肾血流下降、 肾脏缺氧，加重乳酸酸中毒。 严重的乳酸酸中毒可出现呕吐、腹泻症状，从而形成恶性循环。 因此，对于老年糖尿病合并感染，出现恶心、呕吐症状，须警惕乳酸蓄积的问题，如出现与病情不相符的乳酸增高，应鉴别是否与二甲双胍有关。

关于二甲双胍与乳酸酸中毒的相关性，目前临床研究显示仍不明确。 有研究发现，长期应用二甲双胍治疗可降低心血管疾病，如心肌梗死、卒中、房颤的发生率和全因病死率，同时还可降低癌症的发病率［5，6］。 有报道显示二甲双胍 1.0 g/d 在血肌酐正常的老年2 型糖尿病患者中不会引起血乳酸升高［7］，徐建平［8］报道二甲双胍用于慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病患者未出现乳酸水平升高；Salpeter 等［9］荟萃分析了36893 例服用二甲双胍的患者，未发现有发生乳酸酸中毒者。也有研究显示［10-11］，过量使用二甲双胍与MALA 相关，但二甲双胍水平与乳酸酸中毒患者的病死率无相关性［12］。

二甲双胍本身无肾毒性，但因其以原型经肾脏排泄，如患者肾功能受损时，可能出现药物蓄积，有增加乳酸酸中毒的风险。2016年中国医师协会内分泌代谢科医师分会专家共识［13］提出二甲双胍用于慢性肾病3a（CKD-3a）期患者时应当减量，当eGFR＜30 ml/（min/1.73 m2）禁用。 FDA 建议［14］所有服用二甲双胍治疗的患者至少每年应检测一次GFR，老年患者发生肾损伤的风险相对增加，建议增加检测次数。

二甲双胍为2 型糖尿病患者治疗一线用药，国内外2 型糖尿病防治指南仍将二甲双胍列为2 型糖尿病药物治疗的首选药物，且无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中［14，15］。 目前中国>60 岁人群中糖尿病患病率高达 20.4%［16］， 而随着人均寿命延长，老年2 型糖尿病患者人数将进一步增加， 服用二甲双胍治疗的患者数量更加庞大。2018 版 ADA 指南［14］糖尿病前期患者建议服用二甲双胍预防2 型糖尿病，将更加增加服用二甲双胍人群。在一般正常情况下，二甲双胍是安全的，Salpeter等［17］通过Poisson 统计推断出乳酸酸中毒发生率上限为4.3/10 万人/年。但在合并感染、超剂量应用、特殊环境时［18］，有引起乳酸酸中毒的可能，可能导致严重后果，尤其是老年患者更应警惕。 因此，在应用二甲双胍期间，应定期评估其心肾功能、机体状态，特殊情况下应监测乳酸水平，必要时短期停用。