雌激素ERα、ERβ 在卵巢癌中的表达及意义

郭淼，贾惠，吴从平，赵宝昌，陈娜

（1. 山东第一医科大学 生命科学学院，山东 泰安 271000；2. 泰安市肿瘤防治院，山东 泰安 271000）

0 引言

雌激素（ER）是一个可以调节细胞的生理过程，主要是完成细胞的生长、复制、发育、分化。绝经前，卵巢是合成雌激素的主要器官。雌激素存在于我们人体的对个组织器官，它还与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和其他癌症的发生和发展有关[1]。雌激素主要通过受体ERα 和ERβ 两种ER 亚型作用于细胞。卵巢癌目前已成为我国严重危害女性身体健康的“第一杀手”，医疗工作者及医学科研人员开展多项研究，希翼探索降低卵巢癌的病死率的有效方式。然而，卵巢癌致死率并未随医疗科学技术的快速发展有所改善。因此，当前研究的主要问题是探索在临床中更加有效的治疗方案，从而有效控制卵巢癌病死率。有研究发现，雌激素受体在卵巢癌的发生和发展中起着较为重要的作用，从雌激素受体（ER）研究其阳性表达方面，将对确定卵巢癌的发生、发展机制以及在今后临床诊断治疗卵巢癌病患方面有重要的指引作用。

1 ER 的表达、结构及亚型

经典的ER，在1985 年和1996 年由Walter 等发现，主要分为ERα 和ERβ 两种类型[2]。女性生殖系统、肾脏、白色脂肪、乳腺、肝脏等组织器官的表达主要是凭借ERα。ERβ 表达主要存在于女性卵巢、男性生殖系统、心、肺、肾脏、中枢神经系统及免疫系统中。ERα 作用于6q25.1 和ERβ作用于14q23.2 两条不同的染色体上，ER 含括3 个功能域：氨基末端域（NTD）、DNA 结合域（DBD） 及羧基末端配体结合域（LBD）。NTD 功能区域中有一个区域主要负责激活靶基因的转录，即功能激活区（AF1）[3]。

2 ER 的全基因组研究

2.1 ER 与靶基因结合。相关研究发现，DBD 区的ERα 和ERβ 均存在高度相似性。在整个基因组中，两种ER 型表现出较大的靶基因位点重叠[4]。然而，ERα 和ERβ 在DNA中具有几个不同的结合位点[5]。此外，ER 与靶基因结合后可能导致其它结构域的功能失常[6]。例如，ERα 与靶基因FoxA1 在癌细胞中的结合是改变ER 活性及其内分泌反应的重要因素[7]。

2.2 ER 诱导转录及转录调节。目前研究雌激素介导的转录调控主要包括两个内容：第一内容，雌激素（E2）与ER 相结合并产生构象的变化，E2-ER 以二聚体式的复合体存在（同二聚体或异二聚体）与靶基因的特定调控元件相结合，也可以通过AP-1、NFkF 等转录因子而间接地结合到染色质上，另外还可以在SP1、FoxA1 等转录因子所结合的DNA 邻近位置结合，以稳定ER 的结合并促进转录复合体的组装。一旦结合到靶基因的特定调控元件上就可以募集共调节蛋白（如共激活蛋白）以活化靶基因。第二步，涉及到E2-ER 复合体和共激活物与介导子蛋白及基本转录因子的相互作用，其结果是，染色质的结构通过组蛋白的乙酰化及其它表观遗传修饰发生改变，RNA 聚合酶I 开始基因的转录。

ERα 的作用主要可以上调相关的细胞生长基因表达，ERβ 的作用主要可以调节与转录信号、细胞周期进展与凋亡相关基因表达[8]。ER 需要提高各种的转录辅助调节因子（CoRs）来完成其转录和调节功能CoRs 具有活化与抑制因子的作用。FoxA1 能识别邻近ER 结合位置的染色质组蛋白H3K4 的单甲基化和二甲基化，进而开启染色质的结构促进转录因子的募集，使转录水平上升，这也表明雌激素对靶基因的转录调控与表观遗传修饰有关。

3 ER 与卵巢癌

ERα 存在于卵巢基质细胞、黄体细胞、膜细胞及被覆上皮细胞中主要指育龄妇女。ERα 主要存在于卵巢被覆上皮细胞、卵巢囊肿膜细胞及基质细胞中主要指绝经妇女。与此不同的是，ERβ 主要存在于颗粒细胞中[9]。绝大多数卵巢癌患者表达ERα 或ERβ。卵巢癌中雌激素的依赖性、侵袭性及内分泌治疗会因为ERα 表达水平的不同而受影响。ERα是microRNA（miR）-206 的靶基因，其具有肿瘤抑制性，（miR）-206 具有下调ERα 阳性卵巢癌细胞系中ERα 的表达作用，miR-206 的模拟物可以抑制卵巢癌细胞的增殖及侵袭[10]。

相关研究表明，ERα 可以促进卵巢癌的进展，其主要通过TC0100223、TC0101686、TC0101441、TC0101441 等长链非编码RNA 所介导，这些长链非编码RNA 均可以影响着卵巢癌疾病的发生与进展[11]。而ERβ 表达的减少与卵巢组织癌变有着密不可分的关联，这提示我们ERβ 表达减少可能在卵巢的癌变过程中扮演重要角色。ERβ 具有抑制上调细胞周期蛋白因子p21（ WAF1）表达的作用，同时也可以抑制下调磷酸化RACα 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）、细胞周期蛋白D1 及A2 的表达的作用。此外，有研究发现它只在正常卵巢上皮细胞的核膜中表达。然而，在卵巢癌细胞中，ERβ 则大量存在于细胞质中[12]，而且细胞质中存在ERβ 是卵巢癌患者治疗不良因素之一[13]。最新结果表明，细胞中的ERβ 表达存在不同位置，从而造成其在卵巢癌病情的发展中的发挥着不同的作用。

4 结论

研究雌激素在卵巢癌的发生和发展过程中的作用有着极为重要意义，对临床医生在开展相应的基因治疗、肿瘤内分泌治疗、判断患者预后等诸多方面中均有较高的实践指导意义。ERα 及ERβ 可以作用于雌激素调节身体调节机体生理功能，促进异常的雌激素信号转导诱发卵巢癌的发生发展。总而言之，ERα 在早期肿瘤状态下，其表达量是呈增加状态的，担任着类似肿瘤启动激活因子的角色。现阶段肿瘤治疗过程中，予以抗雌激素治疗肿瘤疾病。刚好相反，ERβ 参与肿瘤疾病中很少，其可以抑制肿瘤发生发展。因此，ERβ 成为治疗肿瘤的新希望。然而，目前医学界关于ERβ 在肿瘤中的表达及作用仍存在些许争议，这些不同意见可以借以人体的特异性来阐释。本研究希翼通过不断探索卵巢癌是否为激素依赖性疾病，基因治疗能在一定程度上降低卵巢癌晚期患者的病死率及提高生存率，同时证实与ERα 相比，ERβ具有明显优势在表达卵巢癌中，ERβ 的缺失可能是卵巢肿瘤细胞去分化的标志，可能部分解释了卵巢癌对雌激素的反应。