癌症免疫治疗前沿进展

赵凯，陈晨

（武汉大学 生命科学学院，湖北 武汉 430072）

1 过继细胞治疗

过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指从肿瘤患者体内分离出免疫活性细胞，在体外进行相应的改造，再将这些成功改造后的免疫细胞进行扩增并回输到患者体内，使患者的机体免疫功能增强的同时也不会引起排斥反应，进而达到杀死肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗包括很多种，例如肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）疗法和TCR-T 疗法等。

TIL 疗法是把患者肿瘤周围组织的淋巴细胞分离出来，然后将这些淋巴细胞在体外用生长因子IL-2 处理扩增，最后将这些扩增的淋巴细胞回输到患者体内，实现有效的免疫效果。

TCR-T 疗法则是将患者体内的普通T 淋巴细胞分离出来，然后根据患者的个人情况，设计能够识别患者肿瘤抗原的T 细胞受体（TCR），利用基因工程手段，将设计的新基因转入到T 细胞内并鉴定相应的TCR 是否成功表达，最后将经过改造后能识别肿瘤的T 细胞扩增后回输到患者体内进而杀死肿瘤细胞。

2 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中起着越来越重要的作用，2018 年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James Allison 和日本科学家Tasuku Honjo，以表彰他们在癌症免疫治疗所做的贡献。免疫检查点阻断治疗是指通过阻断T 细胞的抑制通路来调节T 细胞的功能[2]。抑制CTLA 4 和PD-1 这两种免疫检查点的抗体已经显示出显著的抗肿瘤作用[3-4]。

James Allison 发现了CTLA-4（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4，细胞毒T 淋巴细胞相关抗原）蛋白，CTLA-4 是T 细胞表面的跨膜蛋白，它能够对T 细胞起着一种‘刹车’作用，当免疫系统需要活化T 细胞进而杀死肿瘤细胞时，肿瘤细胞就通过激活CTLA-4 来阻碍T 细胞活化，进而逃避免疫系统的控制。

Tasuku Honjo 则是在T 细胞抑制受体PD-1（Programm ed cell death protein 1，程序性细胞死亡蛋白 1 ）的发现上做出了重要贡献，PD-1 表达在免疫细胞上，它的配体PDL1/2 则可以表达在肿瘤细胞上，当PD-1 和其配体PD-L1/2结合后将会形成抑制信号，导致免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤的功能受到了抑制。针对PD-1 的治疗研究有很大的前景，基于PD-1/ PD-L1 靶点的免疫治疗在临床上的应用得到了很大的发展。

3 多肽疫苗

疫苗是指用失去致病性的病原微生物所制成生物制品，它可以激活机体的免疫系统而不致病；多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。科学家曾利用多种方法来开发产生肿瘤反应T 细胞的疫苗[5]。这项工作是从早期针对小鼠的开拓性研究中发展出来的，在这些研究中，灭活肿瘤细胞疫苗阻止了随后活肿瘤细胞的接种[6]。尽管如此，这些疫苗在治疗荷瘤动物时效果并不太好。后续表达免疫刺激细胞因子的肿瘤组成的疫苗提高了抗肿瘤能力，但其临床效果并不突出[7]。因此，我们主要可以通过特定的肿瘤相关抗原来设计更有效的疫苗。

虽然肿瘤免疫治疗给了我们很大的希望，我们仍要密切关注其所带来的问题。过继细胞治疗具有个性化的特点，我们需要根据患者自身的病情病因来设计治疗方案，这会造成昂贵的治疗成本，同时还会带IL-6 与TNF-α 等细胞因子、炎症外标志物蛋白表达增加，还伴随发烧、低血压、肌痛和其他全身症状的副作用。由于免疫检查点抑制剂的良好免疫效果，其相应的生物制品研发呈现出火爆的状态，从2011 年首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab 上市至今，免疫检查点抑制剂的市场份额都在逐年增加，但是免疫检查点抑制剂也会给患者带来胃肠道、肝脏、皮肤和内分泌系统方面的不良反应。多肽疫苗的改造能有效激起强烈免疫反应，因为多肽通常易于合成，其临床使用成本较低。因而许多人认为抗肿瘤多肽疫苗是一种较好的抵抗肿瘤的方式。然而，使用多肽疫苗的临床研究并没有产生太理想的治疗效果[8]。疫苗临床研究应用效果不佳主要有两个原因：①免疫原性不佳；②免疫抑制性肿瘤微环境的存在。后续的免疫治疗研究我们可以根据每种方法的特点来设计更有针对性的策略，或者将不同的治疗方法结合起来，争取达到更佳的肿瘤治疗效果。