绍兴地区非结核分枝杆菌肺病流行病学及临床特征分析

陶学芳 金法祥 赵梁燕 孙金军

非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）是分枝杆菌属内除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌，NTM感染肺脏，引起肺部病变称为非结核分枝杆菌肺病（non-tuberculous mycobacteria pulmonary disease，NTMPD）[1]。随着医务工作者对NTMPD认识的不断提高，分枝杆菌菌种鉴定技术的进步，易感性患者增加，NTMPD发病呈增多趋势，且该病临床表现不具有特异性，影像学表现及细菌涂片与结核病相似，常会误诊为肺结核或耐药而反复进行治疗，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题[2-3]。本研究对绍兴地区NTMPD的流行病学及临床特征进行分析，旨在为临床医生提供更多NTMPD的甄别思路和防治的科学依据。

1 对象和方法

1.1 对象 2018年1月至2019年12月本院肺科住院、经痰或支气管肺泡灌洗液分枝杆菌培养阳性的患者330例，其中NTMPD 121例，男64例，女 57例，年龄26～89（63.69±13.58）岁；其余经菌种鉴定为肺结核 209例，男 152 例，女 57 例，年龄 15～94（56.69±20.97）岁。本研究经绍兴文理学院附属医院伦理委员会审批同意。

1.2 纳入标准 NTMPD诊断标准参照“非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识”[4]：具有呼吸系统症状和（或）全身症状，胸部X线检查发现有空洞、多灶性支气管扩张或多发性小结节病变等，已排除其他疾病，并确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可作出诊断：（1）2次痰NTM培养鉴定均为同一致病菌；（2）支气管肺泡灌洗液中NTM培养阳性1次，同时阳性度为2+以上；（3）支气管肺泡灌洗液中NTM培养阳性1次，同时抗酸杆菌涂片阳性度为2+以上。

1.3 资料收集 通过医院电子病历系统进行回顾性研究，收集两组患者的人口学资料、既往病史、临床症状、影像学检查结果并进行比较。

1.4 分枝杆菌培养和菌种鉴定 分枝杆菌培养采用美国BD公司的BACTEC MGIT 960全自动分枝杆菌培养检测系统；分枝杆菌培养阳性结果的标本采用MTB抗原检测胶体金法对MTB和NTM进行鉴别：MTB抗原检测阳性为MTB，MTB抗原检测阴性为NTM；采用DNA微陈列芯片法对NTM菌株进行进一步菌种鉴定。罗氏培养基由杭州嘉伟生物公司提供，结核分枝杆菌抗原检测试剂盒（胶体金法）（试剂批号：TB150501）由杭州创新生物检控技术有限公司提供，分枝杆菌菌种鉴定试剂盒（试剂批号：0106161611）由北京博奥生物集团有限公司提供。HybSet微阵列芯片杂交仪、芯片洗干仪、微阵列芯片扫描仪（Lux-Scan 10 K-B）均由北京博奥生物集团有限公司提供。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NTM菌种鉴定结果 121例NTMPD患者中，NTM菌种鉴定共检出9种NTM，其中胞内分枝杆菌81例（66.9%），鸟分枝杆菌15例（12.4%），堪萨斯分枝杆菌 7例（5.8%），龟脓肿分枝杆菌6例（5.0%），淡黄分枝杆菌5例（4.1%），草分枝杆菌3例（2.5%），偶然分枝杆菌2例（1.7%），戈登分枝杆菌1例（0.8%），不产色分枝杆菌1例（0.8%）。胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、龟脓肿分枝杆菌、淡黄分枝杆菌为本地区分布前5位的NTM菌种，患者共114例。

2.2 主要NTM菌种所致NTMPD患者人口学资料NTMPD患者人口学资料见表1，胞内分枝杆菌与鸟分枝杆菌在居住地分布上有统计学差异（P＜0.05），主要分布在农村。胞内分枝杆菌与鸟分枝杆菌NTMPD患者的性别、年龄和文化程度分布比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 主要NTM菌种所致NTMPD患者临床特征 NTMPD患者中既往史、非特异性呼吸道症状（咳嗽咳痰、气促、咯血、发热、胸痛）、吸烟史比较均无统计学差异（均P＞0.05）。胸部CT影像学表现中仅胸膜增厚差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表1 主要NTM菌种所致NTMPD患者人口学资料[例（%）]

表2 主要NTM菌种所致NTMPD患者临床特征[例（%）]

2.4 NTMPD与肺结核患者的人口学资料和临床特征分析 NTMPD组与肺结核病组比较，女性、40岁以上人群、城市、户籍、有慢性阻塞性肺疾病和肺结核病史、影像学表现支气管扩张占比明显较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而有尘肺、糖尿病和肿瘤病史、吸烟史、症状、肺部空洞和胸膜改变者的占比均无统计学差异（均P＞0.05）。见表3。

表3 NTMPD与肺结核患者人口学资料和临床特征的比较[例（%）]

3 讨论

近年来，人口老龄化及免疫衰老，各种免疫抑制剂的使用、AIDS的流行及医源性感染机会增多、环境污染等诸多因素及医务人员对NTMPD的认识提高，其发病率逐年上升[5]。在我国由于南北方气候差异，各地NTM菌种分布具有明显地域差异,脓肿分枝杆菌复合群主要分布在我国南部，北京地区胞内分枝杆菌占总NTM的40%，中国东部最常见的NTM是胞内分枝杆菌，不同菌种其致病性和药物敏感性各具特点[6-7]，因此研究本地区NTM菌种分布特征具有重要临床指导意义。鸟胞内分枝杆菌复合群是我国常见的NTM菌种之一，以胞内分枝杆菌为优势，且多见于老年患者及慢性阻塞性肺疾病患者[8]，本研究结果显示，2018—2019年绍兴地区经痰或支气管肺泡灌洗液分离到的 NTM感染菌种以胞内分枝杆菌为主，其次为鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和龟脓肿分枝杆菌，和贾彤等报道相似[9]。鸟分枝杆菌感染的NTMPD患者在农村发病为主，不同菌种感染的NTMPD患者临床表现无特异性，在影像学表现上，支气管扩张在NTMPD患者中占比高，胸膜改变在胞内分枝杆菌患者中更常见。楼海等[10]研究上海地区的NTMPD临床特征发现4种常见NTMPD患者在临床表现和影像学特征上有一定的差异，堪萨斯分枝杆菌患者以男性为主，病灶较少有支气管扩张或胸膜改变，脓肿分枝杆菌患者以女性为主，既往多合并支气管扩张史，笔者分析认为地区间的NTM菌种分布差异导致不同的研究结论，临床医生在作出治疗决定时需要从患者的临床特征和NTM菌种等上述这些因素出发综合考虑[11]。

NTMPD容易被误诊为肺结核病，且疗效较差，根治困难，对患者的身心健康产生不利影响，给患者带来较重的经济负担和药物不良反应，也影响结核病的防控工作[12]。人口学资料显示，NTMPD女性占比较肺结核组高，在40岁以下人群中占比低，城市占比高于肺结核组，而肺结核患者发病年龄低，外省如贵州、四川等来本地务工人员在肺结核发病中占有一定比率，而极少有NTMPD发病，体现出NTMPD发病的性别、年龄和地域差异。本组资料比较NTMPD患者和肺结核患者临床症状及影像学表现，两组无差异表现，故NTMPD临床表现无特征性，和肺结核在临床症状和影像学方面极为相似，且NTM为抗酸染色阳性，单纯使用抗酸染色涂片和分枝杆菌培养的方法不能区别结核和NTM，在无菌种鉴定结果的情况下,可长期被误诊为肺结核[13]。本研究采用DNA微阵列基因芯片技术对研究对象的痰和肺泡灌洗液标本进行NTM菌种鉴定，快速准确地鉴别肺结核和NTMPD，对早期诊断分枝杆菌病、及时正确用药、控制院内感染有重要意义，关于本地区NTMPD流行病学和临床特征的研究可提升医生对NTMPD的识别能力，减少肺结核和NTMPD的误诊，促进本地区对该疾病的防控。

NTMPD多发生于结构性肺部疾病的基础上，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺结核病、尘肺、肺囊性纤维化等，NTMPD患者的肺通气功能减退较肺结核患者更为明显，NTMPD病程较长、肺组织破坏较重、存在并发症、继发NTM感染是导致这些人群预后差和死亡的重要因素[14]。本研究发现，慢性阻塞性肺疾病、肺结核、支气管扩张在NTMPD中占比高，是NTMPD的易患因素，因此需要强调在结构性肺病患者中的分枝杆菌送检，在这些患者中及时诊断发现合并的NTMPD，可减少抗菌药物和激素的不合理使用，改善患者预后。

绍兴地区分枝杆菌感染率高，从流行病学和临床特征尽早识别肺结核和NTMPD，推广NTM检测技术，缩短NTMPD的诊断时间，对本地区疾病防控有重要流行病学意义。本研究存在一定的局限性：对于鉴定的NTM菌种没有进行药物敏感试验，影响NTMPD的精准治疗；回顾性研究本院住院病例资料，具有地域局限性和病例选择性偏倚；NTM菌种样本量不均一，部分NTM菌种样本量太少，研究结果可能存在偏倚，为更好研究本地区NTMPD的流行病学特征，需要延长研究时间，增加研究样本量。