补中益气汤干预糖尿病肾病机理探讨

陈家葳，支晓凤，谢春光

（1.成都中医药大学，四川 成都；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都）

0 引言

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一。无论是1 型还是2 型糖尿病，30%～40% 的患者可出现肾脏损害，而2 型糖尿病中约5%的患者在被诊断为糖尿病的同时就已存在糖尿病肾脏损害。DN 是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，是最终导致终末期肾功能衰竭最常见的病因。严重影响着患者的预后，大量耗费医疗资源。延缓肾功能恶化进展是治疗糖尿病肾病的关键[1]。其发病机制与糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、细胞因子的作用、遗传因素等有关。

现代医学治疗DN 主要包括早期干预各种危险因素等措施以及终末期肾病的肾脏替代治疗，早期干预各种危险因素包括饮食治疗、控制血糖、控制血压、调脂治疗、并发症治疗等。中医对DN的认识以及其治疗都有独到的见解，故探索中医对DN 的认识以及治疗方案具有独特而又深远的意义，笔者在目前的学习以及临床工作总结中有幸对补中益气汤对于干预糖尿病肾病的机理有粗浅的见解，下面笔者将从中西医角度探讨其干预糖尿病肾病的机理。

补中益气汤出自李东垣《脾胃论》一书，方由黄芪、炙甘草、人参、当归身、橘皮、升麻、柴胡、白术组成，临床上常运用广泛，并或效显著。

1 临床研究

1.1 减少氧化应激

中药黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，味苷、性温，有补气升阳、固表止汗、托毒排脓、利水消肿等功效，其化学成份主要包括类、多糖、氨基酸以及多种微量元素[2]。黄芪甲苷（又称黄芪皂苷IV）是黄芪的主要活性物质，具有保护组织器官[3]、降低血糖、抗炎、抗氧化和抗细胞凋亡等药理作用，在防治急性肾损伤、膜性肾病、糖尿病肾病等肾脏疾病中发挥重要作用[4,5]。叉头框转录因子O（forkhead box O，Fox O）是体内众多重要信号传导通路中的关键调控因子之一。Fox O 转录因子受上游磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）磷酸化级联通路调控，其又可调控下游靶基因表达，主要通过转录和传导各种生长因子及细胞因子信号，从而调节细胞增殖、氧化应激、细胞凋亡、细胞自噬和免疫反应等方面发挥重要生物学效应，其中Fox O1 在肾脏疾病发病机制中发挥重要作用[6]。目前有研究发现，黄芪甲苷可能通过抑制PI3K/Akt 信号通路，从而使Fox O1 磷酸化水平减少，Fox O1活性增加，从而减缓糖尿病肾病发展进程，另外还发现ROS（反应性氧化物质）是糖尿病肾病发病机制的核心，而黄芪甲苷可能通过激活Fox O1 的活性，使BNIP3 表达水平增加，启动线粒体自噬，清除ROS，减少氧化应激损伤，进而缓解DN 的进展[7]。

1.2 调节细胞因子及肾脏血流动力学

黄芪多糖（APS）是从豆科植物黄芪中提取的大分子复合物[8]，有研究表明，转化生长因子β1(TGF-β1）是导致糖尿病患者肾脏硬化和肥大的主要原因。TGF-β1 可促进成纤维细胞增殖分化；可抑制肾脏细胞增殖分化，导致肾脏细胞体积增大，肾小球肥大。APS 可以抑制TGF-β1 在受损伤肾小球细胞上的过度表达，延缓肾小球的硬化与肥大[9]，从而减缓DN 的进程。另外有研究发现当归以及黄芪的配伍也可以降低TGF-β1 在肾脏组织中的表达以及调节糖尿病肾病肾脏血流动力学[10]从而保护糖尿病肾病的肾脏组织。甘草属于豆科植物，是最常用的中草药之一。另外，补中益气汤中人参是一味古老的中药，具有极高的营养价值，含有丰富的多糖、人参皂苷及其他微量元素，其中人参多糖（WGP）具有良好的抗肿瘤、抗氧化、降血糖、调节免疫等多种生物活性[11]。研究发现[12]，WGP 能够降低血糖，改善DN 小鼠肾功能，减少肾组织中胶原蛋白和粘着蛋白过度沉积。WGP 可能是通过抑制激活环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate，c AMP)/ 蛋白激酶A (protein kinase A，PKA) /环磷腺苷效应元件结合蛋白 (c AMPresponse element binding protein，CREB) 信号通路激活，进而阻断肾小管上皮细胞向间质细胞转化进程，最终减轻肾纤维化程度。除此之外，还有研究表明，18β-甘草次酸（GA）是甘草中的主要有效成分，18β-GA 具有广泛的药理学作用，目前已知的包括抗炎、抗溃疡、抗过敏、降血脂、镇咳、平喘、抗肿瘤、抗病毒、免疫调节、以及治疗心血管疾病、抗氧化和肾上腺皮质激素样作用等[13,14]。此外，最近几年来GA 在肾脏相关疾病的治疗研究方面也有很大进展，包括其对于肾脏缺血再灌注以及肾脏慢性镉中毒的保护作用等[15,16]。李小琴等人[17]实验发现GA 可以通过促进尿肌酐排泄、减少尿蛋白、抑制肾脏细胞的凋亡以及抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信号通路激活的方式来发挥其肾脏保护作用机制，延缓DN 的进展。

2 理论溯源

祖国医学无蛋白尿一说，但根据其临床表现，可将其病机归于“精气下泄”，属于精微物质，应当固守在人体内，现代医学认为蛋白质是构成人体及维持生命活动的基本物质，为人类活动提供能量。祖国传统医学认为“精气”宜藏不宜泄，脾主升清，为后天之本，“清”即水谷精微等营养物质，脾气上升，将胃肠吸收的水谷精微上输心、肺、头面化生气血，濡养全身。若脾气虚弱不能升清，则会出现精微下流，可表现为蛋白尿。肾主藏精，为人体生命的本源，为“后天之本”、“封藏之本”，宜藏不宜泄，《医碥·杂症》说：“肾以闭藏为职”。肾气封藏则精气盈满，人体生机旺盛，若封藏失职则会出现蛋白尿。而补中益气汤中重用黄芪为君，补中气、固表气，再臣以人参大补元气；炙甘草补脾和中，君臣相伍，《医宗金鉴》谓“黄芪补表气，人参补里气，炙甘草补中气”，可大补一身之气，白术补气健脾，助脾运化。陈皮理气和胃，使诸药补而不滞。方中更用升麻、柴胡相伍，升阳举陷，与人参、黄芪配伍可提升下陷之中气，诸药合用，即补益中焦脾胃之气，又可提升下陷之气。“少阳枢机不利”是多种肾系疾病的重要病理机制环节，《伤寒论》中曾有小柴胡汤治疗肾病的论述，取其和解少阳之法。目前临床上也有运用和解法治疗肾病的实例，总体以和解少阳、通利三焦为正治[18]。而补中益气汤中柴胡一味可透少阳之邪，并能疏泄气机之郁滞，故可考虑其可以缓解DN 症状。另外，李东垣补中益气汤具有补气升阳、甘温除热的功效，江丹[19]等人认为早期DN 以脾气虚弱、清气下陷为其主要的病机，有时还兼夹瘀血等症，与补中益气汤方证极为相似，在其临床观察70 例患者运用补中益气汤后发现该方能降低早期DN 患者的微量白蛋白尿并且使空腹血糖水平较治疗前下降。

3 结语

综上所述，补中益气汤在治疗DN 方面是确有疗效的。从I 期DN 的可有一过性蛋白尿到IV 期可出现大量蛋白尿，可见蛋白尿的出现贯穿DN 疾病的始终，故及时有效地减少尿白蛋白，缩短尿白蛋白存在的时间，是逆转或延缓早期糖尿病肾病的发生和发展、保护肾脏的关键[20]。此时，中医通过辩证用药减缓DN 的进程以及减少蛋白尿就显得极具优势与重要。而从现代医学角度分析，黄芪中所含有的黄芪甲苷、黄芪多糖、人参多糖、甘草次酸等成分在不同程度上可能通过减少氧化应激的损伤、调节细胞因子作用以及肾脏血流动力学缓解了DN 的发展进程，但关于补中益气汤中其他药用成分对缓解DN 的研究仍不够深入。目前的研究只是初步探索，相关研究所提供的可靠数据仍然不够，例如样本量不够大，研究分析不够深入，研究设计、变量控制尚不够严谨，故在补中益气汤治疗DN 上仍须做更多更深入的临床研究，以便有更多的方法和更深入的机制探讨以指导临床上补中益气汤治疗DN。