全身麻醉对儿童神经发育影响的临床研究进展

赵丽娜，徐 进

(天津市天津医院麻醉二科，天津 300211)

随着现代医学的发展，婴幼儿手术量明显增加，但因患儿配合度差，大多数手术采用全身麻醉(全麻)方式。全身麻醉药物多数是强效短暂地抑制或打乱脑功能，从而达到手术麻醉效果。因此，全麻是否会影响婴幼儿脑功能发育一直是家长和医生担忧的重点。2016年美国食品药品管理局(FDA)提出妊娠第3期(24～40周)的孕妇或3岁以下孩童在手术或其他治疗中多次或长时间使用全麻或镇静药物，可能会影响儿童未来的脑发育，这一声明引起了医疗界对儿童临床麻醉的强烈关注[1]。笔者从动物实验的研究结果出发，从观察性研究和试验性研究两个方面展开全身麻醉对儿童神经发育影响的临床研究的文献综述。

1 动物实验的研究结果

中枢神经系统是人类认知及各种行为能力的物质基础，其在人类婴幼儿时期得到快速发展。因此婴幼儿时期内任何影响中枢神经系统发育的因素都有可能对其产生长远的影响。临床中常用全麻药物的作用机制多是增强γ-氨基丁酸a型(GABAA)受体介导的抑制性传递和(或)抑制由N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体介导的兴奋性谷氨酸传递[2-3]。大量动物实验[4-7]发现，生命早期如出生后7 d的大鼠，暴露于不同种类的全麻药物后，可以引起发育期大脑神经元细胞广泛凋亡、树突棘密度形态改变、海马轴突修剪受损等，进而导致实验动物的行为、学习记忆等相关功能受损。但是动物实验的过程不同于真正的临床手术，而且动物实验数据转化为临床依据存在很大的不确定性[8]，所以全身麻醉是否会对婴幼儿造成长期或终身的不良后果，需要大量的临床研究来证实。

2 临床研究现状

临床研究根据是否有人为干预分为回顾性研究和试验性研究。目前有关全身麻醉对婴幼儿脑功能发育影响的回顾性研究多为观察性研究，常见的有病例对照研究、队列研究、双向队列研究等。试验性研究中的随机对照研究(RCT)被认为是临床研究的金标准，但此类研究难度大、花费高，有关的研究成果并不多见。

2.1 观察性研究

观察性研究一般是从当地人口数据库提取相关数据，而如何判断和评估有全身麻醉暴露史的婴幼儿的神经发育状况是至关重要的事项。目前常用的评价婴幼儿神经发育状况的指标大致有三类：考试成绩、临床诊断及神经心理测试。基于此，笔者从上述三类指标出发对全身麻醉对婴幼儿神经发育状况的影响有关的观察性研究进行总结分析。

2.1.1 入学测试或学业成绩

考试成绩是当前社会中入学及工作的重要参考指标，也被认为是反应儿童大脑功能的重要指标。瑞典一项大样本研究[9]分析了196773名儿童4岁前麻醉暴露史和其16岁时学校成绩之间的相关性，结果提示一次麻醉暴露学校成绩仅有微弱降低，多次麻醉暴露成绩下降较明显。Bartels等[10]调取了荷兰1143对单卵双胞胎的麻醉登记信息，比较了这些孩子12岁时的教育水平及认知情况,研究结果提示3岁前均有麻醉暴露史的双胞胎学习成绩明显低于无麻醉接触的双胞胎，认知问题也明显增加，但全身麻醉接触史不一致的双胞胎比较，两个孩子之间并没有差异。由此，BARTELS等[10]认为，麻醉暴露和后期学习认知功能并没有直接的因果关系，相反早期需要手术麻醉的孩子可能存在学习问题的基因遗传脆弱性。除了基因遗传性，影响儿童学习成绩的因素还有很多，比如性别、父母的教育水平、经济条件等。GLATZ[9]根据性别、年龄、胎龄、Apgar评分、父母教育水平、家庭收入等因素进行了细化分析，结果显示性别及父母教育水平可以导致儿童学习成绩出现10%左右的差异，且远高于幼儿期全身麻醉暴露造成的差异。

大样本的入学成绩、在校期间学业成绩或等级相对容易获得，而且这也是家长和孩子非常关心的脑功能表现形式之一。但影响学习表现的因素很多，所以用这种标准评价可能出现的脑功能损害并不一定敏感、准确[1]。

2.1.2 临床诊断

临床上特定的行为及学习障碍，是儿童脑功能发育异常的重要表现。国际疾病(ICD-9)编码的临床诊断是目前临床研究中评估神经发育时常用的指标，它虽没有特定的神经心理测试敏感性高，但从大规模的人口调查中容易获得。语言及高级认知是麻醉容易影响的神经发育领域，所以特定的发育迟缓(DD)，如阅读和语言失调，以及注意力缺陷多动障碍(ADHD)常常是大家关注的重点。

有研究[11]发现全麻剖宫产是自闭症儿童围产期的相关危险因素。HU等[12]分析573名3岁前有全麻暴露的儿童18岁时的大脑发育情况，发现多次全麻暴露增加了ADHD及学习能力缺失风险，单次暴露使部分学习能力下降。需要关注的是也有部分研究[13-14]认为单次或多次全麻暴露不是自闭症或ADHD发生率提高的危险因素。一项大样本研究[15]统计了38 493名一次全麻接触的儿童和192 465名5岁前无全麻接触儿童的神经发育情况，研究显示5岁前有全麻暴露的儿童DD及ADHD等精神障碍诊断发生率仅略有增加，但细化的不同年龄暴露组之间没有区别。

基于临床诊断的研究提示婴幼儿时期全身麻醉史会造成神经功能某些特定领域的异常，尤其是在反复多次的全身麻醉暴露之后，但目前此类研究结果并不一致，不应该因全身麻醉暴露引起的微弱神经发育异常而推迟必要的手术治疗[15]。精神类疾病的诊断标准随着时间在变化，研究采纳人群不一致等原因也限制了这些研究结果的推广。

2.1.3 神经心理测试

神经心理测试的种类很多，比如智商、语言、学习记忆能力、关注和执行能力等，一般智商评分(IQ)被认为是相对全面的评估，更能相对准确地预估儿童远期脑功能发育[16]。

2016年SUN等[17]发表的儿科麻醉神经发育评估(PANDA)研究是目前规模最大的、通过神经发育测试评估婴幼儿认知功能预后的一项双向队列研究。PANDA项目组采用同胞配对，入组105对三岁前行疝气修补手术的婴幼儿，评价2组10岁左右时的认知功能，研究结果显示2组主要评价指标平均智商分数没有显著差异，同时记忆/学习、运动/处理、视觉空间功能、注意力、语言行为等次要指标等也没有统计学差异，所以这种短时间、单次的全身麻醉暴露可能不会影响儿童的神经发育。

梅奥医院儿童麻醉的安全性研究(MASK)[18-20]是另一项设计详尽的双向队列研究，将入组儿童分为无麻醉暴露组、三岁前单次麻醉暴露组和三岁前多次麻醉暴露组，该研究结果提示：三岁前麻醉暴露不会影响儿童的智商发育，但多次麻醉暴露可能会引起处理速度及精细运动能力等特定神经心理发育迟缓。该团队对数据进行二次分析时发现[20]，婴幼儿麻醉暴露没有出现灵长类动物实验中的行为测试实验组操作测试系列(OTB)的异常。DE HEER等[21]也认为儿童智商与麻醉药物接触的关系缺乏数据支持。

神经心理学测试检测认知功能相对灵敏，但大规模的人群研究难以施行，而且不容易追踪细微的变化。

总的来说，PANDA项目组等设计的回顾性研究中没有发现婴幼儿时期接受全身麻醉会导致长期神经发育的明显落后。但回顾性研究的局限性明显，如不能有效控制围术期可能的影响因素(低血压、低氧血症、原发疾病、具体麻醉药物等)、儿童的成长环境、经济水平及父母的教育程度等[1,9,22-23]，所以这类研究的证据级别较低、临床参考意义有限。

2.2 试验性研究

试验性研究能够更好地控制麻醉手术方式、入组人群等干扰因素，其中随机双盲、前瞻性对照研究是各类临床研究的金标准。但由于伦理学因素的限制，对婴幼儿进行这类临床研究比较困难，相关研究非常少。

全麻与腰麻的比较(GAS)研究是一个国际多中心、前瞻性随机对照研究，该研究将722名拟行腹股沟疝修补的婴儿随机分为清醒区域阻滞组和七氟醚全身麻醉组。2016年该项目在Lancet发表了中期研究结果[24]，即低于1 h的七氟醚麻醉不会导致患儿2岁时出现认知、语言、运动、社会情感和适应性行为等方面的神经发育异常。2019年GAS团队又发布了患儿5岁时的神经发育评估结果[25]，2组患儿韦氏学前儿童智力量表(FSIQ)没有显著差异，即低于1 h的七氟醚麻醉也没有导致患儿5岁时的神经发育异常。GAS研究设计及试验过程严谨精良，其研究结果可信度非常高，足以让健康保健专业人员认同这种单一短时间的全身麻醉不会影响儿童长期神经发育状况[26]。

尽管如此，GAS研究结果还是不能泛化，如试验数据脱落较多(722人参加者只有477名有完整数据资料)、麻醉药物使用单一、5岁作为评估长期神经发育情况的时间节点存在争议、所选手术麻醉暴露时间仅为婴幼儿平均手术麻醉时间的一半等等[3]。对于一些婴幼儿期微小手术而言，椎管内麻醉的确是全身麻醉的良好替代方式[23,27]，其血流动力学指标相对稳定、非全身性用药，但穿刺失败率高，在脑功能发育方面也没有显示出明显优势。手术麻醉方式的选择需要考虑多方面综合因素，如患儿的配合度、手术状态、家属及外科医生的选择及麻醉医生的技术管理水平等等，因此全身麻醉的优劣不能单纯以患儿的神经发育情况为标准。

3 结语

全身麻醉是临床工作中必不可少的一种麻醉方式，虽然部分回顾性临床研究提示神经发育早期的暴露史可能与后期某些神经发育缺陷相关，但这些证据复杂而且薄弱，与动物实验结果并不一致。即观察性研究的文献表明婴幼儿时期接受单一短小的全身麻醉不会导致长期神经发育的明显落后，而多次麻醉暴露可能会引起处理速度及精细运动能力等发育迟缓；以全麻与腰麻的比较(GAS)研究为代表的试验性研究则强有力的证明了婴儿期不足1 h的全身麻醉不会导致其长期的神经认知或行为缺陷。虽然反复多次的全身麻醉暴露可能会引起微弱的神经发育异常，但笔者认为在临床工作中不应该因此推迟必要的手术治疗。儿童神经发育是多种危险因素和保护因素相互作用的结果，继续探索全身麻醉对发育期大脑可能的影响与机制仍然是医学研究中一项艰巨的任务。