米力农联合高频震荡通气治疗新生儿缺氧性肺动脉高压的疗效及对HIF-1α ET-1 HO-1水平的影响

曹祎明 胡玉莲 于凤琴 王广州

缺氧性肺动脉高压( hypoxic pulmonary hypertension，HPH)是一种临床上罕见的综合征，好发于新生儿[1]。HPH的临床表现为肺血管痉挛、肺阻力增高、右心室扩张功能减退等，但早期无显著表现[2]。由于患儿的心肺功能不健全，HPH可严重损伤其心肺功能，引发一系列严重并发症。目前，治疗HPH最理想的方式为吸入一氧化氮和体外膜肺，但一些医院在技术和经济方面有所局限，无法采用这两种方法[3]。有研究[4]认为，缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、内皮素-1(edothein-1,ET-1 )、血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)在HPH中均呈现高表达，故HIF-1α、ET-1、HO-1是本病的重要观察指标，通过下调上述指标可达到抑制本病进展的目的。高频振荡通气是临床上最常见的方法，但单方面使用效果不佳。有学者[5]指出，米力农联合高频振荡通气治疗新生儿重度持续性肺动脉高压(neonatal severe persistent pulmonary hypertension,PPHN)患儿具有较好的疗效，可显著改善患者预后。基于此，本文选取我院收治的62例HPH患儿为研究对象，旨在探究米力农联合高频振荡通气治疗患儿的疗效及对HIF-1α、ET-1、HO-1水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2016年1月至2018年6月郑州市妇幼保健院收治的62例新生儿HPH患儿作为研究对象，按照随机数字表法分成观察组和对照组，每组各31例。观察组，男患儿18例，女患儿13例；出生时间2～22 h，平均(13.22±3.35)h；体质量2 600～3 920 g，平均体质量(3 260.31±356.11)g；Apgar评分2～8分，平均(7.23±1.98)分；对照组中男患儿19例，女患儿12例；出生时间3～23 h，平均(13.31±3.41)h；体质量2 630～3 964 g，平均体质量(3 260.41±356.88)g；Apgar评分2～7分，平均(7.33±2.01)分。两组患儿基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本文研究经我院医院伦理委员会一致通过并批准施行，研究经家属同意且签署同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①胎龄均37周及以上；②经临床特征、心电图等检查确诊为HPH，HPH符合相关诊断标准[6]。排除标准：①先天性心脏病者；②先天性血管严重畸形者；③肺发育不全者；④对本研究药物过敏者；⑤合并心律失常；⑥合并肺炎；⑦其他呼吸道疾病；

1.3 方法 两组患儿治疗前均给予强心、镇静等对症支持治疗。必要时给予抗生素抗感染治疗，多巴胺维持患儿正常心功能。

对照组行高频通气治疗，具体治疗方法如下：采用呼吸机(英国SLE5000)对患者进行高频通气治疗，设置参数：震荡频率10～15 Hz，震荡幅度35～45 cmH2O，据患儿病情调整吸入氧浓度。

基于高频振荡通气治疗的基础上，给予观察组患者联合米力农(海尼药业有限公司，国药准字H20123179)治疗，负荷量为50 μg/kg，缓慢静脉注射，并给予0.5 μg/(kg·min)进行维持，两组均连续治疗48 h，观察其治疗疗效。

1.4 观察指标及疗效判定 ①疗效判定[7]：治疗后，患儿各症状消失，血氧饱和度(degree of blood oxygen saturation，SPO2)>90%为显效；临床症状有所好转，SPO2上升率>10%为有效；未达到以上标准为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②动脉血气水平：应用全自动血气分析仪(生产公司：Instrumentation Laboratory Co.型号：GEM Premier 3000)，测定所有患儿治疗前后的氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)。③血清HIF-1α、ET-1、HO-1水平测定：在治疗前后，采集患儿的2 mL的外周静脉血，用EDTA抗凝，于常温下3 000 r/min，离心10 min，零下80℃的冰箱中保存。采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction PCR)检测法[试剂盒选自上海复申高科技(集团)实业公司]对HIF-1α、ET-1、HO-1水平的变化进行检测，观察治疗前后变化情况。

2 结果

2.1 两组患儿疗效比较 两组患儿总有效率差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较

2.2 两组患者HIF-1α、ET-1、HO-1水平比较 观察组患者HIF-1α、ET-1、HO-1治疗前后的差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后HIF-1α、ET-1、HO-1水平比较

2.3 两组患儿PaO2、PaCO2比较 观察组患者PaO2、PaCO2治疗前后的差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后PaO2、PaCO2比较

3 讨论

HPH是新生儿常见疾病，由于患儿受到多种缺氧性疾病的侵害，从而造成其肺血管痉挛、肺循环阻力进一步升高，引发动脉压上升。临床上可引发严重的低氧血症和心功能不全，甚至危及生命安全[8]。HPH的发病机制比较复杂，主要是由于患儿各项器官未完全发育成熟，造成围产期缺氧，致使血氧浓度下降，酸性代谢产物增加，致使患者酸中毒，机体氧化亚氮相应减少，肺血管发生损伤，血管扩张不佳，增加肺动脉阻力，最终发生HPH[9]。故及时有效地降低HPH，减少心脏损害及其病变程度，可有效降低新生儿死亡率。

作为一种全新的通气模式，高频振荡通气是新生儿较为理想的呼吸支持方式，其通气频率较快，并具有较小的潮气量，有助于起到较好的气体扩散作用，不仅能加快二氧化碳排出速度，同时也能维持气道在平均压状态下的气体交换效果。另外，高频振荡通气可产生双向压力，对患儿肺泡通气功能的提高具有一定的帮助[10]。作为磷酸二酯酶抑制剂，米力农能选择性抑制磷酸二酯酶III的活性，可促进钙离子内流，对心肌收缩功能具有显著的增强作用。同时，米力农还可增加心排出量，在扩张血管方面具有一定的作用，明显改善患儿的心功能。本研究显示，与对照组相比，观察组的总有效率得到提高。这与李晓艳等[12]研究结果一致。提示高频振荡通气可提供更为稳定的气道压力，降低气压伤，进而保护患儿肺部，提高通气质量；米力农改善患儿血流、降低肺循环阻力，两者合用大大提高了HPH治疗效果[13]。林丽聪等[14]指出，米力农联合高频振荡通气治疗新生儿中重度持续肺动脉高压可改善患儿的血气水平。本研究显示，观察组患者PaO2、PaCO2治疗前后的差值显著高于对照组。提示米力农可对患儿的心肺排血量起到显著的增强效果，同时，高频振荡通气可促进气流均匀分布在肺组织中，米力农联合高频振荡通气治疗可改善患者的血气指标[15]。

目前研究[16]表明，HPH和HIF-1α、ET-1、HO-1具有相关性，在缺氧时，患儿肺组织中的HIF-1α表达过高，当HPH发生时，HIF-1α指标水平明显升高，而当HPH患儿恢复正常时，HIF-1α也随之降低。作为一种内源性血管收缩因子，ET-1的合成、释放、代谢的主要场所位于肺血管内皮细胞中。当患儿缺氧时，肺血管内皮受到损伤，增强基因表达与释放，从而引发血管强烈收缩，ET-1指标随着HPH严重程度而升高，ET-1升高越明显[17]。一氧化碳在血红素氧合酶(heme oxygenase HO)作用下生成。HO总共有三种同工酶，其中HO-1可被多种因素诱导，故称诱导型HO，可被缺氧等多种因素诱导。研究[18]发现，抑制HIF-1α、ET-1、HO-1水平可使得HPH患儿恢复正常水平。本研究显示，观察组患者的HIF-1α、ET-1、HO-1显著低于对照组。与上述结果一致。提示米力农联合高频振荡通气可显著抑制HIF-1α、ET-1、HO-1水平，促进患儿康复。

综上所述，米力农联合高频振荡通气治疗HPH患儿具有较好的临床效果，可降低患儿的HIF-1α、ET-1、HO-1水平，改善患儿的动脉血气水平，值得临床推广。