高血压肾病的发病机制研究进展

梅刘永，王一帆，莫新玲

（1 桂林医学院，广西 桂林 ；2 桂林医学院附属医院 ，广西 桂林）

0 引言

原发性高血压 (essential hypertension, EH) 是受遗传和环境等多种因素影响的呈持续进展状态的心血管综合征，可导致心脏、大脑及肾脏等人体重要靶器官功能与结构的改变。近年来高血压肾病的发病机制研究成为一个热点，而动脉血流动力学改变、肾素-血管紧张素系统（reninangiotension system，RAS）过度激活、氧化应激及遗传因素可能是高血压肾病发生机制[1]。探究高血压肾病的发病机制, 对增加高血压肾病患者的远期生存率, 提升生活质量有很深远的意义。

1 高血压肾病发病机制

1.1 血流动力学因素

高血压通过影响肾血管血流动力学的变化来发挥调节效应。当升高的血压超过肾脏自身血压调控范围时，肾小球灌注压即可升高[2]。随着高血压的进展，出现进行性的小动脉内膜增厚，即肾小动脉血管硬化，而这种小血管的改变最终都会转化为肾小球的损害，表现为入球小动脉的缩窄致使肾小球的部分缺血萎缩并逐渐减少滤过，以及剩余肾单位的代偿性超滤和肥大最终致使肾小球出现高灌注、高滤过、高跨膜压的“三高”状态，肾小球的损害进一步加重。“三高”状态亦会造成肾小球原有的细胞结构及功能的改变。目前常用肾脏阻力系数（RRI）和尿微量白蛋白来作为高血压肾损伤标志。相关研究肾脏储备功能（RFR）与高血压关系时发现与正常对照组比较，高血压肾损害组（HTN-n）和高血压无肾损害组（HTN）人群的RFR 和血流速度参数(Vmax值和Vmin 值)明显降低(P＜0.05)，而RRI 增加[3]。RFR 与RRI 和尿微量白蛋白（mAlb）呈显著负相关。高血压肾损害组（HTN-n）表现得更显著，线性回归分析提示RRI 和mAlb是RFR 降低的独立预测因子。由此可以推断，高血压肾损害早期阶段，持续升高的血压超过肾脏自身调节阈值范围会造成肾小球毛细血管压力增高。出现微血管病变时，Cr 值不一定有显著升高，此时检测RRI 和mAlb 可能更具有敏感性。

1.2 肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统是高血压肾病肾纤维化和炎症的重要发病机制之一，血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)是肾素-血管紧张素系统的主要影响因素。研究发现结缔组织生长因子(CTGF)在Ang Ⅱ介导的高血压肾损伤中有两个重要信号通路（依赖TGF-β 型和非依赖TGF-β 型）诱导肾纤维化，前者通过依赖TGF-β 的Smad3 信号诱导肾小管细胞表达CTGF 和Ⅰ型胶原，后者通过血管紧张素Ⅱ受体细胞外信号调节激酶（AT1-ERK）/ p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK）交叉通路快速激活Smad3 介导肾小管表达CTGF和Ⅰ型胶原。对于这些途径，Smad3 是肾纤维化的重要介质[4]，而Smad7 是能够调节AngII 诱导的Smad3 活化反应中的负调节剂。通过进一步研究发现Smad7 对高血压肾损伤的负调节作用与其抑制血管紧张素Ⅱ诱导的Smad 特异性E3 泛素蛋白连接酶2（Smurf2）和特异性蛋白1（Sp1)表达上调，阻断TGF-β/Smad3 介导的肾纤维化和抑制NFκB(核因子活化B 细胞k 轻链增强子)介导的肾脏炎症有关。AngII 诱导的TGF-β/ Smad3 信号过度活化与肾脏Smad7 的丢失有关。综上所述，血管紧张素Ⅱ主要通过AT1-ERK/p38-MAPK、TGF-β/smad3 和NF-κB 等途径促进肾脏纤维化和炎症[5]。

也有研究发现，ACE2-Ang(1-7)-Mas 轴具有拮抗 ACE-Ang Ⅱ-AT1R 轴的作用。在正常肾脏中，ACE2 mRNA 及其表达的蛋白水平较高，而ACE 的表达水平较低。然而，在高血压患者中，由于肾素- 血管紧张素系统（RAS）过度激活，ACE2 的表达却显著降低。

1.3 氧化应激因素

氧化应激在高血压肾纤维化的病因中发挥着至关重要的作用，而氧化应激是由炎症和线粒体功能障碍导致的活性氧基自由基(ROS)产生增加和抗氧化防御能力降低之间的失衡造成的。ROS 的产生通常会因炎症和线粒体功能障碍而增加，同时抗氧化防御能力也会降低。证据表明，氧化应激可能与其增加NADPH 氧化酶活性有关，NADPH 氧化酶是产生ROS 的主要酶，从而参与包括肾脏损伤在内的各种器官损伤。膜结合NADPH 氧化酶的NOX 家族有7 个成员中会产生超氧化物/过氧化物。而在不同的肾脏损伤动物模型中，NOX 活性降低与肾脏保护相关，NOX 活性增加，肾损伤反而加重[6]。研究发现在人和啮齿类动物肾脏中大量表达的NOX1，NOX2 和NOX4 在肾脏的氧化应激、炎症及纤维化中发挥主要作用。NOX1 在高血压肾损伤中的作用尚不完全清楚,但一般认为NOX1 与Ang II 介导的高血压有关。肾组织中NOX1 衍生的ROS 可能参与了血管平滑肌细胞对Ang Ⅱ的升压反应的调节。血管平滑肌细胞中有NOX1 的表达，Ang Ⅱ上调肾组织NOX1 的表达并诱导氧化应激，可被Ang Ⅰ型受体拮抗剂坎地沙坦阻断。这些研究表明，Ang Ⅱ通过Ang Ⅰ型受体刺激肾脏氧化应激和产生NOX1。另一研究发现在高血压大鼠的肾脏中存在NOX2 的表达增加，当用左旋肉碱治疗时可以减轻大鼠的肾脏纤维化和氧化应激。而NOX4 在肾脏特别是近端小管和髓质集合管中高表达。研究发现NOX4 可能是Smad3 在肾成纤维细胞中的下游激活因子。新的证据表明，NOX4 是TGF-β1 介导的肾纤维化的重要下游效应因子，而NOX4 依赖的氧化还原信号转而调节TGF-β1/Smad 信号。TGF-β可以特异性增加血管平滑肌细胞NOX4 和ROS 的产生，而TGF-β1 和NOX4 是诱导成纤维细胞纤维化所必须的[7]。当药物抑制NOX4 时可能对减轻肾纤维化有重要意义。

另外还发现了许多与氧化应激相关的信号通路，如NRF2 和PPAR-γ 等。NRF2 是一种对氧化应激敏感的转录因子，可上调NADPH 还原酶-1、血红素加氧酶-1 和谷胱甘肽等多种抗氧化剂和细胞保护蛋白的表达。在动物实验中当Sprague-Dawley 大鼠肾5/6 切除术后，NRF2 活性显著降低，随后出现谷胱甘肽耗竭、脂质过氧化、NF-κB 刺激和NADPH 氧化酶激活。而PPAR-γ 是一种在肾脏中广泛表达的核激素受体家族中的配体激活受体之一，除了增强胰岛素敏感性和参与葡萄糖代谢外，PPAR-γ 激动剂在肾脏疾病中有减轻炎症、减少纤维化及抗氧化作用。 研究发现PPAR-γ 激动剂的抗纤维化作用与线粒体ROS 的减少有关。通过对AT1aR 基因敲除小鼠研究发现厄贝沙坦的给药可激活PPAR-γ，以减轻因敏感性高血压引起的肾纤维化、肾小球损伤和氧化应激[8]。

1.4 遗传因素

与没有高血压家族病史的人相比，有家族病史的患者亲属中发生肾脏疾病并进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）频率更高。亲属之间这种增加的发病率可能表明由等位基因变异造成的风险，而这种风险是可遗传的，其中基因变异可能起到一定作用。这些观察结果促使人们在人类群体中寻找导致这种风险的基因变异。大量研究表明MTHFR 基因是人体内叶酸代谢的重要基因，它通过调节亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)合成来催化叶酸代谢，而MTHFR C677T 等位基因C-T 变异导致该酶活性降低，导致叶酸水平降低[9,10]，从而造成体内血浆总同型半胱氨酸蓄积，它的浓度升高不仅是普通人群中心脑血管疾病发生的一个重要独立危险因素，也是高血压CKD 患者的潜在危险因素。在一项基于中国卒中一级预防试验(CSPPT)肾脏亚组研究发现，与单用依那普利相比，依那普利-叶酸治疗使高血压患者CKD 进展的风险降低了21%，肾小球滤过率（eGFR）降低了10%。CKD 患者从叶酸治疗中获益最多，CKD 进展的风险和eGFR 下降率分别降低了56%和44%。相反,对于那些没有CKD 的高血压患者的肾脏保护作用是微乎其微的。高同型半胱氨酸血症可能在多个方面上导致肾脏血管损伤。首先，高同型半胱氨酸血症可能直接造成肾脏血管内皮功能障碍。此外，同型半胱氨酸通过氧化应激诱导细胞增殖、胶原堆积和局部炎症等造成相关血管损伤。相关研究发现了高血压病患者血浆同型半胱氨酸水平受MTHFR677T 多态性的影响，MTHFR 基因中677C-T 转换的纯合性导致总同型半胱氨酸水平升高。此外，多变量相关分析显示MTHFR 基因中677T 等位基因的纯合性是同型半胱氨酸浓度的独立预测因子。这些发现与其他针对普通人群、维持性透析患者和肾移植受者的研究结果相一致[11]。

也有研究发现，非洲裔高血压患者较其他族裔更容易出现高血压肾损害，甚至进展为ESRD。相关研究通过对675名非裔美国人高血压肾病参与者（被称为AASK 病例）和618 名非裔美国人无高血压肾病对照个体研究发现，与对照组相比，APOL1 基因变异与高血压肾脏疾病显著相关，在个体的尿蛋白/肌酐比值超过0.6g/g 或血清肌酐值超过3mg/dl的AASK 病例中，这种相关性更加明显。

2 小结

综上所述, 高血压可能通过动脉血流动力学因素、肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活、氧化应激及遗传因素等机制加重肾脏损害。临床研究中的差异可能归因于它的多机制共同影响的结果。也有证据表明血管内皮功能障碍、免疫激活、胰岛素抵抗及其他因素也与高血压肾病发生密切相关，因此, 通过研究高血压肾病可能发病机制, 并针对性开展必要的干预措施来延缓/阻止高血压肾病进展为ESRD 具有积极的社会意义。尽管我们对此的了解仍处于起步阶段，然而针对高血压性肾病的各种研究近几年迅速增长。更多的研究提供了对潜在的发病机制的充分认识，这将毫无疑问地有助于高血压肾病治疗的新发展[12]。