以多囊胰腺为并发表现的VHL综合征一例

彭娜 赵娜 赵东强

1河北医科大学第二医院消化科，石家庄 050000；2曲阳县人民医院消化内分泌科，保定 073100

【提要】 Von Hipple-Lindau(VHL)综合征是VHL抑制基因突变引起的一种相对少见的常染色体显性遗传性疾病，表现为多器官肿瘤综合征，常累及脑、视网膜、胰腺、肾脏等器官。本文报道1例以多囊胰腺为首发表现，合并小脑血管母细胞瘤和多发肾囊肿的VHL综合征，旨在提高对该疾病的认识。

患者女，63岁。因“上腹部不适30年，加重15 d”入院。30年前患者出现上腹部不适，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无黄疸等症状，于当地县级医院行腹部超声和CT检查，考虑“多囊胰腺”，予以抑酸、助消化等对症治疗后症状缓解。以后症状间断出现，均经对症治疗后好转。15 d前症状加重，不能缓解遂来我院。入院体检：全身皮肤、黏膜无黄染，上腹部饱满，剑突下可触及约10 cm×6 cm包块，中等硬度，固定，边界清，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张。实验室检查：TBIL 18.9 μmol/L，DBIL 11.8 μmol/L，ALT 149.2 U/L，AST 35.8 U/L，ALP 782.0 U/L，r-GGT 1186.0 U/L；CA19-9 96.77 U/ml；HbA1C 7.6%。上腹部MR+MRCP示胰腺体积增大，胰腺弥漫性多发囊性病变；肝内外胆管扩张，门静脉受压，脾门多发迂曲血管；两肾多发囊性病变；脾大(图1)。21年前因“小脑占位”于中国人民解放军第三O六医院行手术治疗，术后病理诊断为小脑毛细血管性血管母细胞瘤，5年前于当地县级医院诊断为2型糖尿病，4年前因小脑血管母细胞瘤复发再次行手术治疗。家族史：表弟(姨母之子)患多囊胰腺和中枢神经系统血管母细胞瘤。诊断为VHL综合征Ⅰ型；2型糖尿病。给予抑酸护胃、补充胰酶、控制血糖等对症治疗，因患者拒绝行基因检测，遂症状好转后出院。1个半月后因皮肤、巩膜黄染10 d再次入院，腹部CT提示多囊胰腺伴钙化，肝内外胆管扩张，门静脉受压、脾门多发迂曲血管；两肾多发囊肿。实验室检查：TBIL 99.07 μmol/L，DBIL 67.76 μmol/L，ALP 803.0 U/L，r-GGT 744.0 U/L，考虑多囊胰腺并发梗阻性黄疸，3 d后行经皮肝穿刺胆管引流术，术后症状好转出院。随访7个月，病情稳定。

讨论VHL综合征是由VHL基因突变引起的家族性肿瘤综合征[1]，VHL基因是重要的抑癌基因，位于3号染色体短臂(3p25-26)，在调控细胞周期、细胞生长相关基因的表达过程中发挥着重要作用。若VHL基因突变，会诱导细胞增殖、趋化和血管生成，抑制细胞的凋亡，促进高度血管化的肿瘤发生[2]。VHL综合征的发病率为1/36 000～1/45 500[3]。60岁时外显率在我国高达97%，而国外报道为87%[4]。临床表现复杂多样，诊断困难，且复发率较高，预后差，Wang等[5]统计中国VHL综合征患者平均预期寿命为62岁。死亡原因最常见的是中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾细胞癌转移及嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压。因此早发现、早治疗是提高生存率的关键[6-7]。

图1 MRCP征象 胰腺体积增大，弥漫性多发囊性病变，胰腺实质显示不清(1A)；胰腺多发囊性病变，脾大，脾门可见血管迂曲影(1B)；胆总管下端受压，显示不清，肝内外胆管扩张(1C)

VHL综合征诊断的金标准是VHL基因检测，但尚未广泛开展，目前主要依据临床诊断，其标准为[8]：(1)有明确家族史，存在血管母细胞瘤(中枢神经系统或视网膜)、肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿或神经内分泌瘤以及内耳淋巴囊肿瘤7种肿瘤之一；(2)无家族史，出现至少2个血管母细胞瘤或1个血管母细胞瘤加上7种肿瘤之一。以基因突变类型为基础将VHL综合征分为2型：I型基因改变主要为缺失和截断，临床表现为视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤及肾透明细胞癌，一般无嗜铬细胞瘤；Ⅱ型基因改变主要为错义突变，临床常合并嗜铬细胞瘤。本例患者上腹部MR示胰腺多发囊性病变，考虑多囊胰腺，无嗜铬细胞瘤，既往发生的小脑血管母细胞瘤诊断明确，故诊断为VHL综合征I型。

中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征最常见且较早出现的肿瘤，好发于小脑、脊髓和脑干，临床表现为颅内压增高、四肢或躯干共济失调以及局限性疼痛、感觉和运动障碍。影像学诊断中MRI 的临床应用价值最佳[9]。实质型肿瘤 MRI平扫 T1WI呈等低信号，T2WI呈等高信号，增强后明显强化；囊性结节型肿瘤MRI平扫T1WI囊壁结节呈等、稍低信号，囊液呈低信号，T2WI囊壁结节多为稍高信号，囊液呈高信号，增强后囊壁结节均匀显著强化，而囊液、囊壁无强化；部分肿瘤内或肿瘤周围可见低信号异常血管流空影及继发性脊髓空洞症。治疗方法首选手术治疗。一项研究发现[10]，VHL基因突变携带者30岁后新发中枢神经系统血管母细胞瘤的比例明显增加，建议每1～2年评估1次。本例患者42岁出现头晕、四肢共济失调等症状，考虑“小脑占位”，行手术切除，术后病理诊断为小脑毛细血管性血管母细胞瘤，17年后复发再次行手术治疗。

约60%的VHL综合征患者合并胰腺病变，可表现为单纯囊肿、浆液性囊腺瘤(serous cystadenomas，SCA)和胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNETs)，以单纯囊肿最常见。囊肿一般为多发，大小不等，弥漫分布于整个胰腺。CT表现为胰腺多发圆形或类圆形边界清晰的低密度影，囊内密度均匀，增强后囊壁及囊内无强化，部分囊壁可见钙化。胰腺单纯囊肿通常为良性病变，恶变率低，无需手术干预，但存在并发pNETs的风险[11-12]。美国癌症研究所建议对VHL综合征胰腺囊性病变患者最初每2年评估1次[13]，当无法排除恶变、出现侵袭性表现或导致邻近脏器压迫症状时需考虑手术治疗[14]。

本例患者早在30年前以多囊胰腺为首发表现入住当地县医院，发病初期未引起临床医师重视，9年后发现中枢神经系统血管母细胞瘤，30年后又以多囊胰腺入住我院，并发现多发肾囊肿。由此可见，VHL综合征可累及多个器官，受累器官的病变可同时或先后出现，间隔时间可长达数年或数十年，诊断困难，复发率高，需终生随访。因此，腹部超声或CT发现多囊胰腺和(或)MRI 检查发现神经系统多发血管母细胞瘤时需警惕VHL综合征的可能，及时完善相关检查，并定期随访。

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