白细胞介素-13在血液肿瘤中的研究进展

王莉莉 陈兵

1 IL-13的概述

1.1 IL-13 的来源及信号通路 IL-13是主要由CD4+Th2细胞和2型先天淋巴细胞(group 2 innate lymphoid cells,ILC2s)产生的多效细胞因子[1-2]。新的一些研究表明，IL-13也是表达IL-13Ra1的霍奇金淋巴瘤细胞、慢性B淋巴细胞白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia,B-CLL)细胞和乳腺癌细胞等的自分泌因子。编码人IL-13(human IL-13,hIL-13)的基因位于人第5号染色体长臂5q31，约4.6 kb，含有4个外显子和3个内含子。hIL-13是由132个氨基酸组成的非糖基化蛋白，相对分子质量为12000。IL-13的信号转导主要通过蛋白络氨酸激酶JAK/信号转导子和转录激动子STAT、AP-1通路途径进行，其与受体结合后活化JAK1或JAK2/TYK2，磷酸化STAT6、STAT3和STAT1，随后激活基因转录，具体转导途径在不同的细胞内有所不同[3]。

1.2 IL-13 的功能及意义 一方面，IL-13介导多种炎症反应疾病，也能在癌症中调节免疫反应和免疫微环境，是抗肿瘤免疫的关键介质[4]。细胞因子在形成配体受体复合物后启动信号转导，介导肿瘤细胞增殖、细胞存活、细胞黏附和转移等生物学效应。例如IL-13与IL-4Ra和IL-13Ra1链结合形成配体受体复合物激活细胞内STAT6通路促进增殖和(或)凋亡抗性；与跨膜单体IL-13Ra2结合，能激活AP-1和ERK1/2，诱导转化生长因子(transforming growth factor,TGF)导致转移增强[5]。不过，IL-13作为调节适应性免疫反应的细胞因子，也可以导致抗肿瘤效应[6]。对于不同类型的肿瘤细胞来说，靶向IL-13或IL-13受体能抑制或促进肿瘤细胞生长[7]。 另一方面，IL-13是多种肿瘤的重要自分泌因子,IL-13及受体IL-13Ra2的过表达是多种恶性肿瘤侵袭性的生物学标志，并且为癌症治疗提供了靶点[8]。总之,IL-13在肿瘤的免疫治疗中具有一定的应用前景。

2 IL-13 在血液肿瘤中的作用

2.1 IL-13与白血病 IL-13是急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞增殖的重要调控因子。与正常人相比，AML病人IL-13表达水平较高且AML细胞与IL-13共培养可增加细胞增殖[9]。原发性急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)病人标本分析发现，APL病人外周ILC2s的频率、血清IL-13水平显著高于健康对照组，肿瘤激活的ILC2s分泌IL-13，诱导骨髓源性抑制细胞并支持肿瘤生长。结合APL动物模型，发现了恶性肿瘤细胞启动的ILC2-IL-13-M-MDSC肿瘤免疫抑制轴。在APL中，PGD2和NKp30-B7H6结合驱动ILC2s分泌IL-13增加，导致活化的M-MDSC显著扩增，抑制T和自然杀伤(NK)细胞功能，抑制肿瘤免疫反应，影响白血病细胞的高效清除。用全反式维甲酸治疗APL，达到完全缓解后，PGD2、NKp30、ILC2s、IL-13、M-MDSCs水平恢复正常。在小鼠和人源化APL模型中，通过特异性联合阻断PGD2、IL-13和NKp30，可以显著逆转免疫抑制，从而提高人类白血病小鼠的存活率。 ILC2s作为肿瘤免疫抑制网络的调节剂，可以将来自肿瘤细胞的信号与致耐受性细胞连接起来促进肿瘤生长。因此，ILC2-IL-13-M-MDSC肿瘤免疫抑制轴在血液系统恶性肿瘤中具有治疗价值[10]。

2.2 IL-13 与淋巴瘤 Epstein-Barr病毒(EBV)阳性与霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)密切关联。Chang等[11]对104例HL病人的临床分析表明，在大于60岁的病人中，EBV感染更常见，并且其肿瘤细胞高表达IL-13，也与较差的预后相关。细胞实验和动物实验证明，EBV-潜伏膜蛋白-1(Latent membrane protein-1,LMP1)转染HL细胞系导致MIP-1α、MIP-1β、IL-13上调，接种EBV+HL细胞的小鼠与接种EBV-HL细胞的小鼠相比，前者血清中MIP-1α、MIP-1β、IL-13水平更高，不过2组小鼠的生存期没有差异。老年HL病人EBV感染的频率较高，对细胞毒性药物耐受性差，因此细胞因子调节是EBV阳性HL病人的有价值的治疗靶标。最近发现，卡波西肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)可通过激活STAT6导致淋巴瘤，并且通过调节JAK-STAT途径逃避宿主免疫监视[12-13]，激活的STAT6可通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27来加速细胞增殖[14]。KSHV调控IL-13/STAT6信号通路，促进原发性淋巴瘤PEL细胞增殖，其中STAT6的激活程度与PEL细胞自分泌IL-13密切相关，抗体中和阻断IL-13可显著抑制PEL淋巴瘤细胞增殖和存活[15]。以往的研究表明，IL-13可以作为经典的HL[16]、纵隔B细胞淋巴瘤[17-18]和成人T细胞白血病[19]的重要自分泌因子，在HL[20]和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤[21]中观察到肿瘤细胞自分泌IL-13活化STAT6通路。结外NK/T细胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma,NKTCL)是一种罕见且预后差的非霍奇金淋巴瘤亚型，NKTCL病人血清IL-13水平和IL-13Ra1表达显著高于对照组，同时肿瘤组织和NKTCL细胞系中也高表达IL-13，阻断IL-13能抑制细胞增殖和STAT6活化，表明自分泌IL-13效应参与NKTCL肿瘤细胞。不过，Zhang等[22]的分析发现,IL-13或IL-13R与NKTCL预后没有相关性，因此猜想IL-13与 NKTCL发病机制相关，但不是NKTCL进展的必要因素，需要进一步的分子学研究以证实。Ni等[23]的研究发现，人NK/T细胞淋巴瘤病人血清IL-13和ABCC4(ATP-binding cassette subfamily C member 4)表达水平升高。与正常NK细胞相比，IL-13促进了NK淋巴瘤细胞系YTS细胞增殖和细胞中ABCC4的表达，抑制NK/T细胞淋巴瘤细胞对阿霉素的化疗敏感性，因此针对IL-13的靶向治疗，可能成为有效改善耐药NK/T细胞淋巴瘤疗效的潜在治疗方案。

2.3 IL-13 与多发性骨髓瘤(MM) MM病人骨髓(bone marrow，BM)中恶性浆细胞与周围细胞的相互作用(如骨髓间充质干细胞、免疫细胞、内皮细胞、成骨细胞和破骨细胞等)被认为是介导疾病的发展和进展的关键[24-25]。Di Lullo等[26]在一项队列研究中发现,MM病人BM中Th22细胞水平升高与MM预后不良有关，Th17细胞水平升高与疾病预后无关，但与MM病人骨病发展有关。由于Th17细胞包含IL-17+IL-22+T细胞的子集，于是分离IL-17+IL-22-和IL-17+IL-22+Th17亚群进行了分析，结果与用总Th17细胞获得的结果相似。这表明Th22细胞释放的其他细胞因子极有可能会影响Th17和Th22导致的MM预后差异。预后差的MM病人Th22细胞增多，分泌IL-22和IL-13增多。抗IL-13抗体可以使Th22克隆培养的上清诱导BM-MSCs黏附分子上调程度减弱约80%，同时抑制IL-6的产生。与未经处理的BM-MSCs相比，IL-13处理的BM-MSCs与MM细胞共培养时能促进MM细胞的生长，也表明IL-13在促进MM进展中发挥作用。IL-13驱动的BM-MSCs黏附分子的上调，加强MM和BM基质细胞之间的细胞-细胞相互作用，也可能参与MM进展的其他机制，如多药耐药和免疫逃避，值得我们进一步的研究。靶向IL-13信号通路可能成为MM潜在的治疗靶点。

3 小结与展望

IL-13可通过促进形成免疫抑制性的肿瘤微环境，促进肿瘤免疫逃逸，在改变疾病进程的同时，也为治疗方案的选择提供了新靶点。因此，深入研究IL-13在血液肿瘤疾病中的作用和调控机制，以及针对IL-13的作用机制寻找新的药物对多种疾病的治疗都将具有及其重要的意义。