高强度聚焦超声HIFU治疗子宫肌瘤研究现状

赵敏，程天天，谢萍，孙国娟

(成都中医药大学附属医院，四川 成都)

0 引言

子宫肌瘤是青中年女性最常见的生殖系统良性肿瘤，由异常增生的平滑肌组织和纤维结缔组织构成，育龄期妇女患病率可达25%，根据尸体解剖统计的发病率可达50%以上[1]。其发生发展受性激素内分泌影响，为激素依赖性肿瘤，具有易多发、易复发特点。其中 20%～50%的患者伴有不同程度的临床症状，如经量增多、经期延长、痛经及盆腹腔的压迫症状等，还可造成不孕、流产、早产等不良妊娠结局，严重影响广大女性的身心健康[2]。子宫肌瘤的治疗主要以药物和手术治疗为主。单纯药物治疗难以解决根本问题，且副作用明显；手术剔除肌瘤复发率高；子宫切除术创伤大，患者难以接受，仅适用于伴有严重并发症且无生育要求患者。而HIFU手术治疗子宫肌瘤具有无创、安全有效、术后恢复快、对后期妊娠影响小等优点，成为越来越多患者的选择。

1 HIFU的发展过程

1942年美国哥伦比亚大学Lynn等首次提出(highintensity focused ultrasound，HIFU)消融理论， 20世纪50年代HIFU首先应用于治疗中枢神经系统疾病(Parkinson病)[3]。其后随着超声设备的发展和实时成像技术的成熟，HIFU逐渐被应用于肿瘤治疗[4]。2000年中国国家食品药品监督管理局批准HIFU技术用于治疗实体肿瘤，近十多年来已广泛用于各种良恶性实体肿瘤的消融治疗。

2002年，汪伟等首次将HIFU技术用于子宫肌瘤的临床治疗，治疗后12个月肌瘤体积平均缩小63.2%，患者的症状均 明显改善，且没有明显的副作用[5]。目前已有中国(2017年版) 、英国(2019年版)、美国(2008年版)及加拿大(2015年版)等多个国家将HIFU手术治疗子宫肌瘤纳入临床指南[6-8]。

2 HIFU治疗子宫肌瘤的机制

高强度聚焦超声以超声波为能量源，利用低能量的超声波聚焦于体内病灶组织，通过超声波产生的热效应、空化效应、机械效应，治疗区域产生瞬间高热量(60℃以上)。使组织蛋白质发生变性，造成细胞不可逆的损伤，准确消融目标肌瘤[9]。同时可破坏肌瘤内血管，从而抑制肿瘤生长。经过消融治疗后子宫肌瘤发生凝固性坏死，坏死的肌瘤逐渐被吸收，瘤体缩小，从而达到治疗肿瘤的目的。

2.1 热效应

肿瘤细胞与人体正常细胞对温度的敏感性具有差异，热疗技术可以通过将靶区温度提高到治疗温度范围来杀灭肿瘤细胞，但是传统的微波消融技术对热消融的范围难以精确控制。HIFU可以在超声或MRI实时监控下通过超声聚焦在短时间内产生高能量焦点域，使靶点组织快速升温，导致肌瘤组织失去生物活性，发生凝固性坏死。因HIFU是通过点-线-面-体的方式进行逐层消融的，且消融区与非消融区有明确的分界，可以精确的控制消融区域，避免损伤正常组织[10]。

2.2 空化效应

空化效应是HIFU治疗子宫肌瘤的另一关键生物效应。超声波作用于液体介质时，液体中的微小气泡核会发生剧烈振荡、塌陷、膨胀和收缩等一系列动力学过程，称为声空化(简称空化)。空化效应可使治疗靶区周围形成气泡，气泡的崩裂可在附近微小区域产生高压冲击波及高温，导致周围微小范围内组织细胞损伤、DNA断裂、溶血、出血等现象，进一步加强HIFU对组织的消融作用[11]。

2.3 机械效应

HIFU在超声力学的作用下，可引起组织、细胞和分子的强烈变化和高频震荡，造成组织细胞内部结构、功能、电活动发生很大改变，道中病灶组织细胞破坏或溶解、蛋白变性、大分子降解等一系列效应。机械效应可以来源于超声在介质中的传播，也可来源于介质对超声的反射。机械效应、空化效应及热效应之间的相互作用可导致肌瘤组织的坏死、供血血管的破坏与闭塞，同时可减少血管生成因子的产生及内皮细胞的再生[12]。

3 HIFU治疗子宫肌瘤的疗效

目前已有大量的临床研究证明HIFU治疗子宫肌瘤疗效确切，但不同大小、位置、MRI信号的肌瘤其临床疗效也有差异，且临床存在一定的远期复发率，因此对HIFU治疗子宫肌瘤的效果需要进行全方位的综合评估。

3.1 有效性

李晓燕[13]等用HIFU治疗单发子宫肌壁间肌瘤98例，随访观察12个月，结果证实总有效率为92.9%，子宫肌瘤最大径≤50mm时HFIU治疗效果较好。张未[14]通过研究发现HIFU治疗子宫肌瘤总有效率94%，治疗后3个月，瘤体直径和体积较治疗前均明显减小，且治疗后6个月比治疗后3个月明显更小。邱家玲[15]等对采用 HIFU治疗的36例子宫肌瘤患者随访至治疗后5年，第5年随访结束评估治疗总有效率为 77.8%，有部分肌瘤复发，有7例患者再次行手术治疗，证明HIFU治疗子宫肌瘤近期疗效良好，远期有一定的复发再干预率。

3.2 疗效影响因素

陈锦云[16]等研究证明，HIFU治疗子宫肌瘤的有效率与子宫肌瘤的血流信号相关，1、2、3级血液供应肌瘤体积明显比4级血供的肌瘤体积大，消融率相对较低。这可能与肌瘤丰富的血供导致部分超声热量被带走，能量不易沉积有关[17]。HIFU治疗时使用缩宫素可有效阻断子宫肌瘤血供，增加消融率。范宏杰[18]等研究发现HIFU治疗前壁子宫肌瘤消融率大于侧壁、宫底和后壁，其原因可能是前壁子宫肌瘤较其它部位肌瘤离靶皮距离相对更近，声波能量衰减较少，治疗能量相队较大。姜曼[19]等通过回顾性分析128例子宫肌瘤患者治疗前后的病灶MRI资料发现，MRI T2WI高信号及 MRI T1WI增强高信号者HIFU治疗体积消融率相对较低，所需能效因子高。这可能与高信号肌瘤含水量较多，胶原纤维含量较少，能量不易沉积有关。

此外，HIFU治疗子宫肌瘤的消融率可能还与患者的腹壁脂肪厚度、肌肉厚度、患者对疼痛的耐受性、麻醉等诸多因素有关，需要进一步做相关研究。了解疗效的影响因素可提前对治疗结果做出预估，并可通过改变影响因素来提高疗效。

4 HIFU治疗子宫肌瘤的安全性

安全性是医学领域关注的焦点，HIFU治疗全程都在超声的实时监控下进行，过程可视可控，保证了HIFU治疗的安全性。已有众多研究证实，HIFU治疗子宫肌瘤定位精确，点辐照射，对靶区以外的组织影响小，对辐照路径上的子宫内膜、肌层、浆膜均无损伤，术后恢复快，并发症少。

徐小娟等[20]通过随访450例患者发现HIFU治疗子宫肌瘤后主要出现的不良反应有下腹部治疗区域疼痛100例、骶尾部疼痛45例、下肢感觉运动功能异常3例、阴道少量流血4例、阴道少量排液16例、术区皮肤损伤2例、恶心、胃部不适6例、肛门坠胀1例、发热1例、尿潴留1例、黏膜下肌瘤排出不畅并发感染1例。所有治疗患者均无远期及严重并发症发生。

HIFU常见的不良事件包括皮肤烧伤、下腹疼痛、阴道异常流液、肢体麻木、臀部及骶尾部的疼痛等。一般来说，体积越大，血供越丰富的肌瘤，需要越长的治疗时间和越高的超声功率，易造成皮肤的烧伤。术中和术后的腹部疼痛可能与局部的高温和无菌性炎症反应有关。阴道异常流液更易发生于粘膜下肌瘤患者，可能与子宫内膜受损有关。骶尾部的疼痛可能与后场距和肌瘤强化有关，后场距越近、强化成都越高越容易发生骶尾部的损伤。但是通过大量的研究发现，这些不良反应的发生率低、程度较轻、持续时间较短，极少出现严重的并发症，所以可以认为HIFU治疗子宫肌瘤是非常安全的。

5 展望

目前对于有生育要求的子宫肌瘤患者，临床上越来越多的采用微创或无创的方法进行治疗。HIFU作为一种侵入性最低的无创性治疗手段，因其安全、有效、可重复性高等优势得到了广泛的应用。但其也存在对血供丰富分肌瘤疗效欠佳、一次性消融体积有限、有一定的复发率等限制。因此临床医师在使用HIFU治疗子宫肌瘤时一定要严格把握适应症和禁忌症，根据患者情况选择最佳治疗方式。同时在治疗时如何更好的保护患者辐照路径和靶区周围组织，如何实时监控靶区温度，如何提高患者的远期疗效等问题仍需进一步的研究。