高脂饮食与阿尔茨海默病的研究进展

黄 颖 霍艳丽 明 越 郝军荣

1 河北北方学院药学系，河北省神经药理学重点实验室，张家口，075000，中国

2 河北北方学院基础医学院解剖教研室，张家口，075000，中国

现在生活水平提高了，高脂饮食成为了人们普遍的饮食习惯，长时间进食高脂食物，不仅容易引起肥胖和心血管疾病的发生，还可能会使人们的认知功能减退，使大脑变慢、干扰代谢、引发炎症、扰乱肠道菌群。阿尔茨海默病（Aizheimer’s disease，AD）是一种表现为记忆水平降低、认知能力下降、语言功能障碍等一系列临床症状的神经系统退行性疾病［1］。随年龄增加，发病率也有所提高，对人们的生活产生着很大的影响。本文旨在寻找高脂饮食与AD 的发病机制之间的关系，以高脂饮食为切入点，寻找预防和治疗AD 方法。

1 AD 的主要发病机制

到目前为止，AD 的病因和发病机制仍未完全了解。多年的研究发现AD 的发病机制有很多，如：胆碱能功能缺损、氧化应激与自由基损伤、线粒体功能障碍、Aβ淀粉样蛋白（amyloid β peptide，Aβ）的异常沉积、Tau 蛋白的过度磷酸化、炎症反应、神经元的缺失等。本文研究的是高脂饮食与AD 的关系，主要从脑内淀粉样蛋白Aβ的异常沉积，大脑中过度磷酸化的Tau 蛋白引起神经纤维的缠结，还有由胶质细胞增生引起的脑部炎症这三大机制进行阐述［2］。

1.1 Aβ蛋白异常沉积

脑内大量Aβ蛋白异常的沉积形成老年斑以及神经元内Tau 蛋白的过度磷酸化形成的纤维缠结是AD典型的病理学变化［3］。AD 患者大脑的尸检标本中可以看到许多由蛋白质沉积而成的老年斑［4］。Aβ是在正常机体中可以通过相应的消除机制得到及时的消除的积累在神经细胞外的淀粉样蛋白。淀粉样前体蛋白（amyloid precusor protein，APP）是由氨基酸组成的具有未确定结构和功能的一种跨膜蛋白质。APP 中有一种细胞黏合分子，它有益于神经突起的生长。正常情况下，APP 被α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶所裂解，α-分泌酶将APP 分开裂解成大的不具有神经毒性的片段，而β-分泌酶和γ-分泌酶将APP 分裂形成具有溶解性的Aβ蛋白片段。如果产生大量的Aβ且不能及时清除，Aβ在大脑皮层和海马的积累和沉积将导致神经元过氧化物损伤、突触功能障碍、神经出现炎症和神经元细胞死亡，最终导致AD 的发生［5］。γ-分泌酶能够将APP 分裂成多种残基亚型，其中Aβ40 和Aβ42是最普遍的残基亚型，这两个残基亚型分别是在内质网和高尔基体中形成的。前者更为普遍，后者的神经毒性更强一些。早发的AD 被检测到有大量的Aβ40 产生，因此可以通过调节β-分泌酶和γ-分泌酶的活性从而影响APP 向Aβ40 的转变。有研究表明［6］，非甾体抗炎药如布洛芬可以通过抑制前列腺素产生防止对神经元产生损伤并且能够使Aβ42 的生成减少。

1.2 Tau 蛋白过度磷酸化

在正常状态下，Tau 蛋白磷酸化后可以结合到微管上，使微管的结构稳定，并且在神经细胞的物质转运和信息传递之间有着重要的作用，但是过度磷酸化的Tau蛋白与微管结合的能力就会降低，使其在细胞内异常的沉积并相互缠结，形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。Tau 蛋白可以在神经细胞间进行扩散，是AD 患者认知能力进行性下降的重要原因之一，但是其扩散机制还不清楚。有研究发现［7］，Tau 蛋白四周的细胞经细胞内吞作用来摄取Tau 蛋白，然后通过生成类似朊蛋白的物质作用于神经细胞中，从而损伤神经细胞导致病变在神经组织间的播散，最终导致AD 的发生。

1.3 脑部炎症反应

从微观角度看，神经元和胶质细胞是中枢神经系统的两种重要组成物质。胶质细胞由小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞组成。而小胶质细胞引起的炎症反应导致AD 的发生。查阅文献发现，小胶质细胞的存在会引起神经受损，对大量AD 患者进行试验，提取患者脑内细胞，在显微镜下观察到很多小胶质细胞，这些细胞大量聚集，导致炎症因子大量存在，而炎症因子正是危害中枢神经最主要的因素［8］。根据小胶质细胞分泌的细胞因子将其分为两种类型，即M1 型（经典活化小胶质细胞）和M2 型（选择性活化小胶质细胞）。小胶质细胞被过度激活后通过分泌过多的炎症因子和具有毒性的与神经有关的物质，增强了炎症反应，Aβ蛋白沉积和神经元的损伤加重了AD 的病情，白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）广泛分布于大脑中，其中在海马区域中浓度最高，而且IL-1β在AD 患者和大鼠模型海马中的表达水平很高，表明M1 型小胶质细胞对AD 有着重要影响［9］。小胶质细胞会产生炎症因子：白介素-6（interleukin-6，IL-6），而IL-6 这种糖蛋白会直接诱导神经元细胞凋亡，AD 患者的老年斑中IL-6水平高表达［10］。

2 高脂饮食导致AD 发病的机制

高脂饮食增加了游离饱和脂肪酸，导致脂代谢紊乱，引发炎症，破坏肠道菌群，使Aβ异常沉积，Tau 蛋白过度磷酸化以及引发脑部炎症从而导致AD 的发生。人体和动物模型的实验证据表明，高脂饮食是导致AD的重要因素。

2.1 高脂饮食通过影响游离饱和脂肪酸导致AD 的发生

为了解高脂饮食对AD 是否有影响，检测大鼠脑中饱和脂肪酸的含量发现，使用高脂饮食的大鼠饱和脂肪酸含量更高［11］，而饱和脂肪酸，特别是长链或者极长链饱和脂肪酸，可通过很多途径来促进Aβ的生成与聚集，加快AD 的发生与发展［12］。

2.1.1 游离饱和脂肪酸与Aβ的生成

有研究表明［13］，长链或极长链饱和脂肪酸能够通过促进β-分泌酶1（beta-secretase 1，BACE1）途径，抑制α-分泌酶途径来增加Aβ的生成。软脂酸在油脂中大量存在，是一种饱和高级脂肪酸。软脂酸导致AD的机制可能是：①通过上调转录因子SREBP1（sterol response element binding protein 1）；②通过与G蛋白偶联受体40（G protein-coupled receptor 40,GPR40）结合，激活下游信号通路；③通过抑制NAD+依赖的SIRT1（Sirtuin 1）活性；④通过激活转录因子CHOP（C/EBP homologous protein）-NF-κB途径，通过这四条途径来增加神经母细胞瘤细胞中BACE1 的表达，从而增加Aβ的生成。还有研究表明［14-15］，软脂酸通过p25/Cdk5-STAT3-BACE1 途径，从转录水平和SMase-神经酰胺-BACE1 途径，从翻译后水平上调BACE1 的表达来增加Aβ的生成。

2.1.2 游离饱和脂肪酸与Aβ的聚集

APP 被BACE1 裂解产生单体分子的Aβ，寡聚体和多聚体是由多个Aβ单体聚合而成，最后形成纤维体，沉积在神经细胞表面，对神经细胞产生损伤，加剧了AD 的进程［16］。研究表明，人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）在大脑中也有分布，可以抵抗Aβ的聚集，将一种AD 模型小鼠3xTg 小鼠脑室注射HSA后发现，不仅小鼠的认知障碍得到改善，脑中淀粉样斑块的数量、Tau 蛋白的磷酸化水平、神经系统的炎症反应等均有明显减轻，表明HSA 对AD 小鼠确实有治疗作用［17］。进一步研究发现，这种治疗作用是通过HSA与Aβ单体的直接结合来实现的，提示HSA 不仅能够结合Aβ寡聚体，而且能够结合Aβ单体。软脂酸能干扰HSA 与Aβ单体的结合，研究发现，软脂酸可以竞争Aβ与HSA 的结合，当HSA 结合软脂酸后，Aβ与HSA 的结合能力减弱，从而失去HSA 对其聚集的抑制作用，使得Aβ更倾向于聚集而导致纤维化［18］。

2.2 高脂饮食通过影响血脂导致AD 的发生

经由对血脂进行检测检测发现，长时间高脂饮食可以导致脂代谢紊乱，致使高脂血症、高胆固醇血症的发生。

2.2.1 高脂血症与Aβ的协同作用促进引发AD

为检测高脂血症与Aβ的协同作用，选用大鼠来进行实验，用D-半乳糖和高脂饮食来构建衰老和高脂血症模型［19］，并向大鼠脑内海马区注射凝聚态的Aβ 25～35 多肽片段，来研究高脂血症与Aβ共同作用对AD 的病理变化会产生怎样的影响。研究发现，当尼氏染片中Aβ25～35 被定位注射在大鼠海马，会对海马神经元产生损伤，并且高脂饮食会加剧Aβ25～35 对神经元的伤害。因此，有理由认为高脂饮食共同与Aβ 25～35 作用会加剧老年大鼠脑中Aβ的神经毒性。另外，高脂血症会使大鼠体内脂代谢紊乱，而Aβ会导致神经元的损伤，这两者的协同作用对大鼠的脑细胞来说损害更为严重，而且还会使Tau 蛋白过度磷酸化，极有可能引发AD［20］。

2.2.2 高胆固醇对AD 的影响

APP 的代谢会对人体内的胆固醇含量产生影响，通常情况下，人体内的APP 主要被α-分泌酶和γ-分泌酶进行分解，产生具有可溶性且不具有毒性的Aβ片段，而AD 患者内的APP 主要通过β-分泌酶和γ-分泌酶进行分解，这样就会产生大量的Aβ片段，进而使Aβ异常沉积，导致AD 的发生。当胆固醇水平增高时，α-分泌酶的活性受到抑制，从而促进APP 通过β-分泌酶途径分解，而低胆固醇水平可增加α-分泌酶的裂解［21］。在实验中可以发现，高胆固醇喂养小鼠会增加其中枢神经系统内的Aβ的含量。如果大脑中胆固醇含量太高，就会影响神经元细胞膜的脂质代谢，使其代谢变慢，还会使Aβ的生成和聚积增加，而清除功能低下，从而导致AD 的发生［22］。

2.2.3 脂代谢相关基因对AD 的影响

与认知功能障碍有关的脂代谢相关基因有载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）、低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）、ATP 结合盒转运蛋白A7（ATP binding cassette transporter A7，ABCA7）、枯草溶菌素转化酶9（proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9）等［23］。ABCA7 和LDLR 通过调节外周的Aβ来延缓AD 的发病。携带ApoEε4 等位基因的人患AD 的风险非常高，PCSK9 能够加剧神经细胞的死亡，因此本文主要对PCSK9 和ApoE 与AD 的关系进行简单阐述。

2.2.3.1 PCSK9 PCSK9 编码的蛋白是神经凋亡调节转化 酶-1（neural apoptosis regulated convertase 1，NARC-1）［24-25］，PCSK9 能够使神经细胞表面的LDLR 失去功能，使血脂的水平受到影响，加剧神经细胞死亡，从而破坏了神经系统的正常功能，导致炎症反应的发生。研究表明［26］，高胆固醇饮食增加大脑中PCSK9 蛋白的表达。高脂血症可能会引起AD 等神经退行性疾病的发作，PCSK9 基因对AD 的发生有一定的影响，可以通过研究PCSK9 对AD 的作用及机制，防止AD 发生。

2.2.3.2 ApoE 有研究表明，AD 患者ApoE 的ε4 等位基因的出现频率比正常人的频率高很多［27］。研究发现，ApoE 通过对Aβ的沉积情况、Tau 蛋白的过度磷酸化和炎症反应这三方面产生影响从而导致AD 的发生，并且胆固醇增加可以促进脑组织中ApoE 的转录，神经胶质细胞内的胆固醇可增加细胞内ApoE 的含量并促进其分泌，推测胆固醇也可能部分通过促进ApoE 表达的影响来增加AD 的发生［28］。研究显示，他汀类药物如匹伐他汀对AD 有一定的预防和改善作用，不仅可以通过降低胆固醇水平、抵抗炎症反应、抗氧化损伤和保护神经等多途径对AD 起到治疗作用，还可以通过改善异戊烯化水平、减少Aβ生成、调节与认知记忆等相关的神经受体、调节血管内皮功能等非降脂作用机制治疗AD［29］。

有研究表明运动可以直接影响ApoE4 水平进而起到预防AD 的发生的作用。在以后的运动研究实验中，可以把ApoE4 的水平作为基准，通过观察ApoE4水平及相关信号通道的分子变化机制来分析运动的干预效果，并确定规范的运动方式方法，使人们对AD 防患于未然。在慢慢地了解了运动对AD 干预的详细途径后，还可以将药物与运动共用，从而解决AD 难以治愈的难题［30］。

2.3 高脂饮食通过影响炎性因子导致AD 的发生

高脂饮食能够引发慢性炎症，因为脂肪组织内存在分泌炎性因子的细胞，以脂肪细胞和巨噬细胞为主，所以大量的脂肪组织是产生慢性炎症的根源之一［31］。堆积的脂肪组织会生成并释放TNF-α、IL-1 和IL-6 等炎性因子，它们能够穿过血脑屏障进入脑部，使小胶质细胞和星形胶质细胞活化后，更大程度地释放炎性因子，使脑部神经细胞凋亡，产生认知功能障碍。高脂饮食导致的肥胖可以使TNF-α水平升高进而引起胰岛素抵抗。有研究表明，胰岛素抵抗对AD 的生成是有很大影响的，因为如果存在胰岛素抵抗加之高胰岛素血症的作用，就会增加游离脂肪酸的含量，同时外周和中枢TNF-α的含量升高，TNF-α的大量存在，从而影响Aβ的含量，使Aβ含量升高［32］。如果食用大量的高脂产品，必然会增加脑内脂肪组织的堆积，并激活周边的脂肪细胞，这不仅使TNF-α、IL-1、IL-6 等炎性因子大量产生，还释放其他具有细胞因子功能样的脂肪因子参与改善炎症反应，例如瘦素、抵抗素［33］。有研究表明［34］，IL-1 家族中的IL-38 可以抑制炎症因子的表达，通过PCR 实验方法将实验组小鼠、模型组小鼠以及对照组小鼠炎症因子的表达情况作比较，发现实验组比模型组的炎症因子的表达有所降低，甚至比对照组的还低，所以IL-38 有抑制炎性因子的作用。也有研究表明，胃饥饿素（酰基化和去酰基）可降低肥胖小鼠体重、通过调节胰岛素抵抗和减少血清中炎症因子的含量，从而为改善炎症提供新的解决方法［35］。还有研究证实［36］，瘦素在Aβ的生成、清除和降解三个阶段均会产生作用，并且提出高脂饮食导致大鼠瘦素抵抗，运动可以调节瘦素抵抗，使瘦素敏感性有所提高。

2.4 高脂饮食通过影响肠道菌群导致AD 的发生

长时间高脂饮食会破坏肠道菌群的正常结构，使肠道菌群失调，从而对认知行为能力产生障碍导致AD的发生。

2.4.1 高脂饮食影响肠道菌群的机制

研究表明［37］，高脂饮食会改变肠道菌群的机制，它主要通过改变肠道氧化应激水平和肠道通透性这两方面对肠道菌群产生影响。肠道菌群机制的改变会同导致人体产生炎性反应，需要摄入短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）抵抗人体的炎性反应，SCFA 对于小胶质细胞来说具有很大的影响效果，它可以加速小胶质细胞的成熟，抵抗炎性物质［38］。肠道菌群的改变可以影响肠黏膜通透性，肠黏膜通透性可以依靠脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）来实现［39］。

2.4.2 肠道菌群失调与AD 的发生

近年来研究表明，肠道微生物可以通过肠-脑轴这一路径与大脑之间形成联系，从而就出现了微生物-肠-脑轴这一名词［41］。高脂饮食会使肠道菌群发生失调，从而破坏微生物-肠-脑轴系统，使认知行为能力发生改变。许多不同的微生物种类包括真菌和细菌可以分泌大量的淀粉样蛋白。从而增加了AD 发病的风险［44］。一些肠道细菌能够引发神经炎症是因为大脑中Aβ的异常沉积，从而引起AD 的发生［45］。有研究发现肠道菌群失调和其分泌的物质会破坏肠道和血脑屏障，从而破坏微生物-肠-脑轴系统，引起AD 的发生［46］。因此，肠内微生物会影响AD 的产生和发展，其机制可能是肠道微生物改变肠道的结构以及其分泌的神经递质对认知功能产生影响，所以可以通过研究肠内微生物群对AD 作用机制，来寻找治疗AD 的靶向目标和新药。服用抗生素治疗会加重菌群的失调，但是服用益生菌可以改善认知功能，从而对AD 起到预防和治疗的作用。

越来越多的证据表明高脂饮食对AD 有着重要的影响。所以可以通过减少游离饱和脂肪酸、调节脂代谢紊乱、改善炎症、调节肠道菌群这些机制来治疗或者预防AD 的发生。使用他汀类药物、非甾体药物、益生菌等对AD 都有预防和治疗的作用。同时可以通过平衡膳食，减少高脂饮食，多运动等方法，预防AD 的发生。