维生素D缺乏与慢性肾脏病关系的研究进展

萨丽波 李宇 刘宇翔

维生素D是一种具有特殊的细胞溶质受体的脂溶性类固醇激素，参与调节人类基因组近3%的基因。维生素D最初被认为在钙、磷代谢中起着重要作用。近年来研究发现，维生素D缺乏与普通人群中的许多事件及疾病有关，如跌倒、骨折、DM、自身免疫性疾病、心血管和肾脏疾病、肺结核、抑郁症、神经退行性疾病和癌症［1］。目前，世界范围内慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率逐年上升，而CKD病人中普遍存在维生素D缺乏。因此，本文就维生素D缺乏对CKD病人器官系统的损害作一综述。

1 维生素D在人体中的作用

人体中的维生素D 主要通过紫外线的作用内源性产生，小部分从食物中获取［2］。维生素D 的主要作用是刺激钙吸收，其活性代谢物1，25 二羟维生素D［1，25（OH）2D］可促进钙结合蛋白、钙结合蛋白-9K 在肠细胞中的合成，并促进钙通道的开放［3］。骨矿化是一个被动的过程，一旦维生素D 缺乏，钙吸收减少，可通过增加甲状旁腺素（PTH）的分泌来刺激25 羟维生素D［25（OH）D］转化为1，25（OH）2D。甲状旁腺功能亢进可增加骨转换，导致骨丢失。轻度至中度维生素D缺乏可能是骨质疏松症的病因之一。严重维生素D缺乏可导致骨矿化缺陷，临床表现为儿童佝偻病和成人骨软化症［4］。补充低剂量维生素D可以预防跌倒和骨折，但高剂量可能导致相反的结果。然而，血清检测的25（OH）D 水平变化很大，这可能影响临床的决策。

2 维生素D缺乏对CKD的危害

维生素D 缺乏在CKD 病人中很常见。在CKD 病人中，成纤维细胞生长因子23（FGF-23）增加，进一步抑制肾脏1α-羟化酶的表达，并诱导24-羟化酶的表达，导致1，25（OH）2D降解。

血液透析病人的25（OH）D 水平低于正常人群。肾脏对25（OH）D 的摄取受损仍然是1，25（OH）2D 缺乏的主要原因［5］。加上CKD 病人的肾功能下降，1，25（OH）2D 减少，导致低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT），这是病人继发骨质疏松的主要原因。采用维生素D 治疗肾性骨病已经有近60年的历史了，但是，日常使用维生素D预防或逆转SHPT对CKD病人骨骼的影响在常规临床实践中仅实施30年。在最初几年里，天然维生素D化合物（骨化醇和骨化二醇）被应用于透析中［6］。由于肾脏不能将25（OH）D代谢成1，25（OH）2D，在80年代，活性维生素D 复合物被应用于临床中［7］。低水平的25（OH）D与CKD和透析病人的高骨转换率、SHPT和骨密度降低有关［8］。Boudville等［9］报道，25（OH）D缺乏与透析病人出现肌无力和跌倒有关。维生素D缺乏也与透析病人的代谢综合征和肥胖相关［10］。

缺乏功能性指标限制了维生素D 代谢受损的评估。维生素D 代谢率（Vitamin D metabolic rate，VDMR）由1，25（OH）2D 诱导，可评估组织水平的活性。有研究分析了VDMR 与CKD 病人的终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）死亡和进展的关系，证明较低水平的VDMR 与CKD 病人的全因死亡率相关，但与ESRD 进展无关［11］。血清VDMR 可作为临床上 预 测CKD 的 生 物 标 志 物，与25（OH）D、1，25（OH）2D3和PTH 的循环浓度相比，血清VDMR 可反映CKD 相关维生素D 代谢受损或组织1，25（OH）2D 缺乏的一个更有用的方面。

3 维生素D对非糖尿病性CKD胰岛素抵抗的影响

维生素D 在维持能量代谢和身体葡萄糖平衡中起着重要的作用。有研究发现，维生素D 不足与胰岛素抵抗有关［12］。CKD 病人最常见的死亡原因是心血管疾病，而胰岛素抵抗本身就是心血管疾病病人死亡的危险因素之一。维生素D缺乏通过钙离子对胰腺B细胞功能产生负面影响，导致胰岛素分泌受损［13］。在一项研究中发现，严重维生素D缺乏可以导致CKD 病人胰岛素水平升高，严重维生素D 缺乏者胰岛素抵抗发生率高于维生素D 不足组。严重维生素D 缺乏甚至会导致心血管疾病的发病率和死亡率增加［14］。在非糖尿病CKD 病人中，维生素D缺乏对胰岛素抵抗的影响还没有证据。CKD 病人维生素D 缺乏可能导致胰岛素抵抗的发展。

4 维生素D在CKD血管钙化中的作用

CKD 病人的心血管死亡风险是非CKD 病人的10倍。血管钙化常见于CKD病人，是心血管死亡的预测因子。维生素D 缺乏是CKD 的另一并发症，与CKD病人的血管钙化有关。CKD 中异常的矿物质代谢，主要是高磷酸盐血症和高钙血症，导致平滑肌细胞钙化。高磷状态下培养的血管平滑肌细胞表达，可诱导细胞外组织钙化和骨软骨形成［15］。高磷酸盐血症在血管钙化的发展中起到了重要的作用。肾小球滤过率下降、蛋白尿、肾小管间质损伤及活性维生素D 治疗剂量减少加重了维生素D 缺乏，降低了其对心血管系统的多效性作用。维生素D 缺乏与血管紧张素Ⅱ输注人体后全身和肾内肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激活有关［16］。据报道，维生素D 类似物或内源性维生素D补充剂以及RAAS阻滞剂对减少蛋白尿具有相加作用［17］。活性维生素D 通过抑制肾素基因转录下调肾素表达，从而减少尿血管紧张素原并阻断肾内RAAS［18］。这些观察结果表明，维生素D 的补充抑制了CKD 病人RAAS 系统的激活。临床研究报告了维生素D 补充剂的抗蛋白尿作用，这些补充剂通过逆转胰岛素抵抗有效地控制了血糖［19］。在晚期CKD病人中，活性维生素D 可以控制PTH。此外，有回顾性研究还报道了接受维持性血液透析的病人接受活性维生素D 补充剂后，心血管死亡率降低［20］。因此，补充维生素D可能为改善CKD血管钙化起辅助作用。

5 小结

综上，维生素D 在多方面对CKD 均有影响。CKD病人中维生素D 缺乏十分常见，尤其在老年人群中。所以，加强对CKD 病人关于维生素D 补充必要性的宣传教育，对改善病人病情尤其是早期CKD 病人的整体状况至关重要。