卡泊三醇及复方制剂在皮肤科临床应用进展

杨 扬，林碧雯，王 睿，李承新

卡泊三醇（calcipotriol），又称为钙泊三醇，属于维生素D3衍生物，是一种抗表皮角化药物，目前已被广泛应用于皮肤科临床。该药及其复方制剂主要用于寻常性银屑病及白癜风等常见皮肤病的治疗。该药主要有如下药理作用：①调节表皮角质形成细胞异常增殖，促进其正常分化并可增加角质层内细胞交联的酶活性；②调节T淋巴细胞成熟、分化及相关炎性细胞因子的表达，减少表皮内活化T淋巴细胞的数量；③维护皮肤屏障作用[1]。

1 卡泊三醇及其复方制剂在寻常性银屑病和白癜风

中的临床应用

1.1 寻常性银屑病

寻常性银屑病是皮肤科临床常见皮肤病，其治疗原则包括正规、安全和个体化。《中国银屑病治疗专家共识（2014版）》中明确指出：维生素D3衍生物是治疗寻常性银屑病的临床一线治疗药物之一；序贯疗法：分别使用糖皮质激素与维生素D3衍生物联合使用，或者使用两者的复方制剂来提高疗效[2]。

国内已有文献报道，采用序贯疗法（卡泊三醇与卤米松联合外用）治疗斑块状银屑病较单独外用卡泊三醇疗效显著，且不良反应发生率较后者低[3]。国外部分文献主要聚焦于卡泊三醇复方制剂治疗寻常性银屑病的临床研究。Reich等[4]选取1 795例轻至中度寻常性银屑病的成年患者进行一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实，外用卡泊三醇/二丙酸倍他米松复方制剂（得肤宝），每日1次，连续使用8周后，所有患者的皮损均有不同程度的改善，患者满意度较高。

而针对银屑病甲损害，由于其治疗时间较长，建议卡泊三醇联合其他药物长期外用治疗。Tzung等[5]分别观察每日2次外用卡泊三醇软膏和每日1次外用得肤宝治疗银屑病甲损害的疗效比较，整个疗程为12周。结果显示，两种疗法对改善甲损害均有效，且两者疗效相当。

1.2 白癜风

白癜风是一种获得性色素脱失性皮肤病，其外用药物治疗主要以抑制局部免疫反应，保护黑素细胞免受损伤为主[6]。《白癜风诊疗共识（2018版）》推荐维生素D3衍生物用于白癜风治疗，建议卡泊三醇软膏及他卡西醇软膏每日2次外用。维生素D3衍生物可与窄谱中波紫外线（NB-UVB）、308 nm准分子激光等联合治疗，也可以与外用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂联合治疗。局部外用卡泊三醇软膏或他卡西醇软膏可增强NB-UVB治疗的疗效[7]。其中，该共识强调了卡泊三醇联合应用的重要性。

国内已有研究指出，卡泊三醇可能通过调控CD8+杀伤性T淋巴细胞（CD8+CTL）的功能进而抑制白细胞介素（IL）-6的分泌来调节白癜风发病过程中的异常免疫过程，减少CD8+CTL对黑素细胞（MC）的损伤，从而起到对MC的保护作用[8]。国外部分文献主要聚焦于卡泊三醇及其复方制剂治疗白癜风的临床研究。de Menezes等[9]系统分析了20岁以下白癜风患儿和青少年治疗情况的相关文献后指出，卡泊三醇作为临床常用药物治疗白癜风具有一定疗效。Abdel Latif 和Ibrahim[10]进行了一项关于白癜风疗效比较的RCT研究，每日2次外用卡泊三醇联合倍他米松组和每周2次局部照射单色准分子光组（monochromatic excimer light，MEL），整个疗程为3个月，在治疗结束时两组均对非节段型白癜风具有显著疗效。在皮损复色方面，MEL组的疗效在前4周较卡泊三醇联合倍他米松组更加迅速（P＜ 0.05）。

2 卡泊三醇及复方制剂在其他皮肤病中的临床应用

2.1 皮炎湿疹类皮肤病

2.1.1 慢性湿疹 Yang和Chang[11]报道了3例应用得肤宝成功治疗手部慢性湿疹的患者。作者总结认为，得肤宝作为一种复方制剂在治疗慢性湿疹方面具有独特优势：①该药含有的维生素D3衍生物（卡泊三醇）可结合免疫细胞表面的维生素D受体发挥其生物学效应，包括抑制角质形成细胞增殖和调节其分化、抑制血管生成并调节细胞因子释放如抑制炎性细胞因子生成；②二丙酸倍他米松在治疗慢性湿疹各个阶段均具有抗炎和抑制免疫的作用。但作者也提到，得肤宝治疗慢性湿疹的确切疗效仍需大样本RCT研究证实。

2.1.2 结节性痒疹 Wong和Goh[12]通过一项双盲对照研究，观察和分析了外用卡泊三醇和0.1%复方倍他米松戊酸酯软膏治疗结节性痒疹疗效，并比较了患者的耐受度。结果显示，两种药物均可显著缩小皮损面积，且卡泊三醇在治疗8周后皮损数量及面积缩小程度均较后者明显。作者认为，卡泊三醇可调节表皮细胞的增殖及分化。治疗上，卡泊三醇在疗效和不良反应方面均具有一定优势，尤其两者联合使用具有更好的疗效，但需进一步研究证实。

2.2 瘙痒性皮肤病

尿毒症相关性皮肤瘙痒症：Jung等[13]进行一项关于卡泊三醇搽剂（达力士）治疗尿毒症相关性皮肤瘙痒症，对患者为期1个月的疗效和安全性评价的初步研究显示，治疗组VMPAS和VAS评分在治疗第2周和第4周后较安慰剂组均有明显下降，即治疗组患者的瘙痒症状较安慰剂组明显减轻，结果具有统计学差异（P＜0.05），且治疗组患者皮肤的干燥程度也有所改善。作者认为，局部外用维生素D制剂可调节与该病相关的促炎细胞因子水平和异常钙离子梯度，进而调控角质形成细胞的异常分化，从而改善该病导致的皮肤干燥。因此作者认为局部外用维生素D制剂可作为治疗该病的一种有效性和安全性选择，但仍需进行大样本对照研究，以期进一步明确治疗机制，并优化治疗策略。

2.3 红斑鳞屑性皮肤病

2.3.1 肥厚性扁平苔藓 De Paola等[14]报道了1例外用卡泊三醇软膏成功治愈肥厚性扁平苔藓的个案。作者指出，目前外用强效糖皮质激素仍是该病的一线治疗药物，但要注意其长期使用可能存在不良反应如免疫耐受和肾上腺功能减退的危险性。由于卡泊三醇具有抗炎和免疫抑制作用，可调节表皮细胞增殖和分化，如抑制角质形成细胞的增殖以及淋巴细胞的增殖、活化和趋化活性，调节促炎细胞因子的生成，从而对该病具有治疗作用，因此尤其适用于不能耐受糖皮质激素治疗的患者。

2.3.2 色素性口周红斑（erythrosis pigmentosa peribuccalis，EPPB）色素性口周红斑最初由Brocq首先描述，主要表现为累及口周及面中部的棕红色色素沉着斑和细小丘疹，临床较罕见。Luna等[15]报道了1例确诊为色素性口周红斑的青年女性患者，治疗上给予每日外用卡泊三醇软膏，每周外用0.5%伊维菌素，并且严格避光，连续使用6个月后获得满意疗效。其中，卡泊三醇可能具有调节表皮增殖和分化及抑制血管生成的作用，而外用0.5%伊维菌素可治疗蠕形螨，减轻炎症反应。

2.4 结缔组织病

局限性硬皮病：Dytoc等[16]选取了6例局限性硬皮病患者，给予外用得肤宝，每日1次，连续使用3个月。结果显示，通过超声检测每例患者治疗后的皮损厚度，其总体疗效评分均较治疗前有明显降低，且未见不良事件发生。作者认为，局部外用糖皮质激素具有抗炎、抑制成纤维细胞增殖和纤维化的作用，而维生素D3衍生物可抑制成纤维细胞增殖、改善纤维化，调节相关细胞因子包括促使免疫抑制因子IL-10增加及IL-8减少，提示该药还具有与抑制纤维化途径有关的作用。

2.5 非感染性脓疱性皮肤病

2.5.1 掌跖脓疱病 国内相关文献报道了卡泊三醇封包治疗43例掌跖脓疱病患者为期4周的临床疗效观察。结果显示，局部外用卡泊三醇封包治疗掌跖脓疱病安全且依从性好。作者认为，卡泊三醇可诱导和调节IL-10等炎性因子的表达和分泌，抑制单核细胞向树突状细胞分化，从而发挥抗炎等治疗作用[17]。

2.5.2 Hallopeau连续性肢端皮炎 Sotiriadis等[18]报道了1例确诊为Hallopeau连续性肢端皮炎的老年女性患者。治疗上给予外用得肤宝，每日2次。结果显示，治疗1个月后，足趾及甲周皮损已明显消退。中止治疗6个月后，皮损未复发。作者认为，单独外用卡泊三醇由于其抗炎效应发挥不足，在疗效方面仍存在争议，其机制可能是卡泊三醇能够在角质形成细胞终末分化中呈剂量依赖性增加，在其增殖过程中呈剂量依赖性降低。而其与具有抗炎作用的药物联合外用可能使治疗更加有效。因此，作者推荐使用卡泊三醇的复方制剂，但其确切疗效仍需进行对照研究进一步完善。

2.6 皮肤附属器疾病

斑秃 Çerman等[19]观察了48例轻至中度斑秃患者给予外用卡泊三醇乳膏的疗效比较。结果显示外用卡泊三醇对轻至中度斑秃可能具有安全、有效的治疗作用，但需进一步对照研究。Kim等[20]观察和分析了1例确诊为斑秃的患儿，给予局部外用卡泊三醇搽剂（达力士，50 μg/ml），每日1次，连续治疗3个月后痊愈，随访期间未发现明显脱发。作者认为，卡泊三醇可能具有调节T、B淋巴细胞及树突状细胞分化以及Toll样受体表达等多种生物学作用。

2.7 角化性皮肤病

2.7.1 进行性对称性红斑角化症 Tarikci等[21]报道了1例外用卡泊三醇软膏治疗面部进行性对称性红斑角化症的个案。结果显示，治疗1个月后患儿皮损完全消退，随访4个月未见复发。作者认为该药的主要治疗机制是调节表皮细胞包括角质形成细胞增殖、促进其分化。Bilgin等[22]也报道1例外用卡泊三醇软膏治疗伴有轻度掌跖角化症的进行性对称性红斑角化症的个案。治疗2周后，皮损得到明显改善。作者认为，卡泊三醇具有调节角质形成细胞增殖与分化，从而对该病具有治疗作用，推荐临床应用。

2.7.2 融合性网状乳头瘤病 Scheinfeld[23]在1篇关于融合性网状乳头瘤病的系统综述中列举了该病的各种外用治疗药物，其中也包括维生素D3衍生物（0.005%卡泊三醇乳膏或软膏，每日2次）可作为治疗该病的一种选择，但也有外用卡泊三醇治疗无效的病例。

2.7.3 播散性浅表性汗孔角化病 Nakamura等[24]报道1例外用0.005%卡泊三醇软膏治疗播散性浅表性汗孔角化病的个案。结果显示，连续使用3个月后，患者局部皮肤仅遗留轻微皮损。后改为早上外用卡泊三醇软膏，晚上外用0.1%阿达帕林凝胶，再连续使用3个月后，皮损消退仅遗留轻度色素沉着，未发现明显不良反应。减少药物使用频次时皮损也未见复发。作者认为，卡泊三醇可抑制与角质形成细胞分化相关的基因转录必需蛋白如谷氨酰胺转移酶、外皮蛋白等，还可通过诱导鞘磷脂水解和调节蛋白激酶C的活化进而抑制细胞增殖。作者提出，上述两种药物联合外用治疗有效，但仍需大量更深入的研究进一步证实其治疗优势性。

2.8 营养与代谢性皮肤病

良性黑棘皮病 Gregoriou等[25]报道1例外用卡泊三醇成功治疗伴有原发性性腺机能减退的良性黑棘皮病的个案。作者给予外用卡泊三醇软膏（50 μg/g），每日2次，连续使用4周后，患者皮损完全消退，治疗期间未见明显不良反应发生；随访6个月皮损未复发。作者认为，卡泊三醇通过增加细胞内钙离子和环鸟苷酸水平从而抑制角质形成细胞增殖和促进分化，因此卡泊三醇可作为一种治疗选择，具有安全、依从性好的优势。

2.9 癌前期皮肤病

光线性角化病：Seckin等[26]报道了卡泊三醇治疗光线性角化病疗效的单盲单侧对照研究。结果显示，连续治疗12周后，其皮损数目的减少程度较治疗前相比，差异具有统计学意义，且不良反应轻微。作者认为，维生素D及其衍生物具有一定抗肿瘤效应，包括抑制细胞增殖和促进分化，诱导细胞凋亡和抑制血管生成等作用。

2.10 皮肤良性肿瘤及相关增生性皮肤病

2.10.1 脂溢性角化病 Mitsuhashi等[27]报道了外用各种维生素D3软膏（包括卡泊三醇、他卡西醇和马沙骨化醇）治疗116例不同部位老年疣患者疗效比较的随机对照研究，疗程为3～12个月。结果显示，与对照组（含有10%水杨酸的白凡士林）相比，卡泊三醇治疗有效率为85.3%（治愈率为35.3%，好转率为50%），他卡西醇治疗有效率为60%（治愈率17.8%，好转率为42.2%），马沙骨化醇治疗有效率为89.1%（治愈率为40.5%，好转率为48.6%）。结果提示，卡泊三醇和马沙骨化醇治疗脂溢性角化病具有相同疗效，而他卡西醇的疗效相对较弱；与冷冻、激光等物理治疗相比，局部应用维生素D3软膏具有无痛、无刺激等优势。作者认为，维生素D3具有抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞增生包括诱导细胞凋亡和分化、调节生长因子受体的表达。

2.10.2 系统性表皮痣 Koh等[28]报道了1例以表皮松解性角化过度为主要特征的系统性表皮痣的男性患者，给予外用得肤宝，每日1次，连续使用2个月后，该患者皮损较治疗前有所消退。作者认为，得肤宝作为一种复方制剂融合了两种药物成分，具有抗炎及免疫调节作用，在治疗该病方面具有一定优势。

2.10.3 透明细胞棘皮瘤 Scanni和Pellacani[29]报道1例外用0.005%卡泊三醇软膏治疗透明细胞棘皮瘤的个案。作者使用皮肤镜每隔2周进行1次临床观察和疗效评价。结果显示，治疗4周后皮损逐渐消退，最终仅遗留轻度褐色沉着，未见明显不良反应。中断治疗12个月后随访，皮损未复发，皮肤镜显示皮损处仅留有浅色色素沉着。作者认为，卡泊三醇可调节角质形成细胞分化、抑制炎症区域反应性增生。作者提出，需大量研究结果进一步证实卡泊三醇的相关治疗作用，但也肯定了该药治疗的有效性。

2.10.4 播散性表皮松解性棘皮瘤 Batalla等[30]报道1例播散性表皮松解性棘皮瘤的中年男性患者。治疗上尝试给予卡泊三醇软膏后，皮损完全消退，该文作者推荐临床应用。作者提出，由于卡泊三醇可调节角质形成细胞的增殖与分化，因此可用于角化性皮肤病的治疗。

3 小结

卡泊三醇是一种维生素D3来源的皮肤科外用药，目前该药及其复方制剂主要应用于寻常性银屑病和白癜风的临床治疗。到目前为止国内外已有多篇文献报道该药及其复方制剂可用于其他皮肤病的治疗，同时也强调了卡泊三醇联合应用的重要性及其复方制剂的优势，其治疗机制主要与卡泊三醇具有调节角质形成细胞增殖及促进正常分化作用相关。虽然该药及其复方制剂在某些少见、疑难皮肤病的治疗方面仅有个案支持，具有一定局限性，但从长远看，卡泊三醇及其复方制剂应用于皮肤科临床已显示出更大的发展潜力，应用前景广阔。