1例误诊为病毒性脑炎的桥本脑病

雷晓阳，吴旭玲，李 娅，张安妮, 田 田, 郭仕鹏, 崔胜男, 贺 电

桥本脑病(Hashimoto encephalopathy,HE)，或称自身免疫性甲状腺炎相关的类固醇激素反应性脑病，自1966年Brain[1]等报道以来，已有半个多世纪的历史，但由于其发病的罕见性，临床表现不具特异性，常常不被大多数神经科医师所认识，经常导致误诊。本文报道1例误诊为病毒性脑炎的桥本脑病，并对其诊断及鉴别进行复习。

1 临床资料

患者，女性，55岁，因“反复反应迟钝、肢体抖动1年余，再发5 d”于2018年10月入院，之前曾两次于外院住院诊治。

患者首次到外院就诊(2017-08)时表现为反应迟钝，不能识人，胡言乱语，答非所问，右上肢不自主抖动。查体：定向力障碍，四肢肌力5级，腱反射()，双上肢静止性震颤，病理征及脑膜刺激征阴性。住院期间患者曾出现一次痫性发作，表现为四肢强直抽搐，牙关紧闭，持续约3 min后症状消失，此后病程中未再出现癫痫样症状。实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、C反应蛋白、血沉未见异常，梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒抗体均阴性，甲状腺功能及抗体存在异常(见表1)。腰椎穿刺检查：颅内压85 mmH2O，脑脊液常规、墨汁染色、病毒抗体(TORCH)检测结果未见异常，脑脊液蛋白水平升高(79.00 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。动态脑电图未见异常，胸部CT平扫未见异常，头部MR平扫显示双侧侧脑室后脚旁白质病变(见图1A)，头部磁共振血管成像(MRA)结果未见异常，当时未行简易精神状态检查(MMSE)、蒙特利尔认知评估(MOCA)量表对认知功能进行评估。诊断为“病毒性脑炎、桥本氏甲状腺炎”，予阿昔洛韦抗病毒，静脉滴注甲泼尼龙250 mg/d，甲泼尼龙每5 d对半减量，病情得到迅速恢复，出院后患者每日口服泼尼松片40 mg，嘱每周减5 mg，但患者未遵医嘱而自行停药。

2018年3月患者再因反应迟钝、肢体抖动在外院住院，主要症状与体征表现与上一次发病时类似，但出现言语含混，肢体共济失调症状。实验室常规检查未见异常，但甲状腺抗体仍异常(见表1)。腰椎穿刺示颅内压力135 mmH2O，脑脊液常规、TORCH、墨汁染色、细菌培养检测结果未见异常。脑脊液蛋白水平升高(101.00 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。头部MR平扫未见异常(见图1B)，增强扫描亦未见异常。当时未行MMSE、MOCA量表评估。仍被诊断为“病毒性脑炎、桥本氏甲状腺炎”。治疗上再次给予阿昔洛韦抗病毒，同时静脉滴注甲泼尼龙120 mg/d，每5 d对半减量。患者病情再次得到迅速恢复，出院后口服甲泼尼龙片40 mg/d，每5 d减一片，减完停药后患者未再进一步治疗。

此次入我院(2018-10)患者的临床表现与前两次相似，主诉为记忆力下降、肢体抖动5 d，神经系统查体：表情淡漠，反应迟钝，计算力下降，定向力、理解力下降。双瞳等圆等大，直径约3 mm，光敏，双眼各向活动自如，无复视及眼震，双侧额纹对称，眼睑闭合有力，两侧鼻唇沟对称，示齿时未见口角歪斜，伸舌居中，咽反射存在，四肢肌力5级，肌张力适中，腱反射(+)，感觉检查未见异常，上肢可见静止性震颤，指鼻试验、指指试验、跟膝胫试验欠稳准，脑膜刺激征阴性，病理征阴性。实验室检查：甲状腺功能及抗体结果异常(见表1)。

表1 患者3次入院甲状腺功能及抗体、脑脊液蛋白水平变化

再次行腰椎穿刺术，颅内压162 mmH2O，脑脊液常规、TORCH、墨汁染色、细菌培养结果未见异常，脑脊液蛋白升高(107.10 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。血清抗核抗体谱、ENA抗体谱及脑脊液自身免疫性脑炎抗体(抗NMDAR抗体、抗AMPA1抗体、抗AMPA2抗体、抗LGI1抗体、抗CASPR2抗体、抗GABABR抗体)等免疫指标未见异常。动态脑电图结果示双侧各导以低至中波幅的7～8 Hz慢波活动及节律为主，头部MR平扫未见异常(见图3C)，弥散加权成像(DWI)亦未见异常。MMSE评分19分，MOCA评分11分。诊断为“桥本脑病、桥本氏甲状腺炎”。治疗上以甲泼尼龙500 mg/d静脉滴注，每3 d对半减量，左甲状腺素钠片25 μg qd口服。与之前两次治疗结局相同，患者症状迅速改善，肢体抖动症状消失，记忆力恢复正常。复测甲状腺功能及抗体结果仍异常(见表1)，复查腰椎穿刺术，颅内压178 mmH2O，脑脊液蛋白水平升高(60.80 mg/dl)，葡萄糖及氯化物水平正常。出院后嘱其继续口服甲泼尼龙片60 mg/d，每5 d减1片，减量至4 mg/d后维持治疗，随访1 y，患者病情未再出现复发。

图1 患者3次入院头部MR平扫：A为第一次入院时头部MR平扫，可见双侧侧脑室后角旁白质信号非特异性增高；B、C为第二次及第三次入院时头部MR平扫，侧脑室后角及其余部位未见病变

2 讨 论

桥本脑病发病罕见，以女性居多，表现形式多样且不具备特异性，根据文献报道显示记忆力下降、意识水平改变、精神症状、神经功能缺损、痫性发作、共济失调、震颤、肌阵挛均有发生[2,3]。其中认知功能障碍常见，在国内一项多例桥本脑病报告[4]中显示，认知功能受损占其临床表现的84.6%，精神症状占38.5%，痫性发作占30.8%，肌阵挛占7.7%。

此类患者通常合并有桥本氏甲状腺炎，但桥本氏甲状腺炎患者并非都发生桥本脑病，抗体滴度水平与疾病的严重性及治疗后病程的长短也无相关性。此外，桥本脑病与甲状腺功能减退或亢进没有直接的关系，大部分患者发病时的甲状腺功能是正常的[5]。约80%的患者脑脊液结果异常，最常见的是脑脊液蛋白水平的升高，蛋白水平一般不超过100 mg/dl，大约10%～25%的患者出现淋巴细胞数增高[6]，有文献报道显示桥本脑病患者脑脊液中可检测到14-3-3蛋白[7]。影像学特点方面，头部MR平扫可见脑萎缩，或是皮质下白质T2WI信号异常，而这些非特异性的改变可能会随着治疗减少或消失[8]。也有报道显示桥本脑病的颅内病灶呈肿瘤样改变，但活检结果不支持肿瘤诊断，经糖皮质激素治疗后病灶也逐渐消失[9]。部分患者在病程中出现部分性或全面性的癫痫发作，甚至是癫痫持续状态，但尽管存在癫痫发作，痫样放电在脑电图中却鲜有报道，最常见的脑电图特点是非特异性的慢波活动[10]。

桥本脑病的临床表现、影像学检查、脑电图均不具备特异性，加上其发病率极低，误诊似乎是“情理之中”的事情，被误诊的疾病包括：脑卒中或短暂性脑缺血发作、中枢神经系统脱髓鞘疾病、病毒性脑炎、线粒体脑病、特发性震颤、阿尔茨海默病、副肿瘤综合征[4]，这些疾病或是高花费的，或是不可治愈的，而桥本脑病单用类固醇激素便可取得很好的疗效，这就要求临床医师在实践中掌握好该病的诊断及鉴别。对于桥本脑病的诊断应满足以下6个条件：(1)临床表现为伴有癫痫、肌阵挛、幻觉或卒中样发作的脑病(包括认知功能障碍、意识障碍)；(2)亚临床或轻度的甲状腺疾病(通常为甲状腺功能减退)；(3)头部MRI正常或存在非特异性异常；(4)甲状腺相关抗体的升高(TPOAb、TGAb)；(5)血清及脑脊液中缺乏特异性的神经元相关抗体；(6)排除其他可能的病因[11]。正如桥本脑病的另一个名称(自身免疫性甲状腺炎相关的类固醇激素反应性脑病)所暗示的，对于类固醇激素良好的治疗反应也对诊断有提示意义。但总的来说，由于桥本脑病没有特异性的临床表现、脑电图及脑部影像学表现，甲状腺相关抗体的检测就成为了诊断和鉴别诊断的关键[3,11]。

顾名思义，病毒性脑炎是由病毒感染脑部所致，部分病毒性脑炎拥有其独特的季节及区域发病特点，其中最常见的是单纯疱疹病毒性脑炎[12]。在临床表现方面，各型病毒性脑炎相似，且不具备特异性[12，13]，病前通常有前驱感染史和发热症状，神经系统症状如精神行为异常、认知障碍、意识水平下降、神经功能缺损、癫痫均有发生。头部MRI可见不同区域的信号异常，脑脊液蛋白水平增高或正常，白细胞计数正常或增高，其中以淋巴细胞比例占多数，糖和氯化物水平正常，脑脊液中可检测出致病病毒。本文所报道的这名患者的临床表现、脑脊液常规和生化结果符合病毒性脑炎表现，但多次检测脑脊液病毒抗体均阴性，缺乏前驱感染史及发热症状，足疗程抗病毒治疗后仍多次复发，单独使用糖皮质激素治疗后症状亦能快速改善，这些线索提示其他疾病可能。

本例患者临床表现为认知功能障碍和精神异常等脑病症状，并伴有癫痫发作，脑脊液蛋白轻到中度升高，但细胞数正常；血清甲状腺相关抗体滴度升高，合并桥本氏甲状腺炎；首次头部MR平扫所显示的非特异性病灶经治疗后消失，脑电图表现为广泛的慢波活动；对糖皮质激素治疗效果良好，停用激素后疾病复发，呈现出缓解-复发的病程，但长期口服激素后未再复发；这些临床证据均支持桥本脑病。虽然患者存在快速进展痴呆，但脑电图未见有周期性同步三相尖慢复合波，头部DWI未见基底节区高信号病灶及皮质“花边征”，临床症状经治疗后消失，不支持克-雅病[14，15]。此外，神经元相关抗体检测亦为阴性，而甲状腺相关抗体持续阳性，可排除自身免疫性脑炎，确诊为桥本脑病。

本文报道的桥本脑病患者在就诊过程中甲状腺相关抗体水平持续升高，而前两次却被误诊为病毒性脑炎，以抗病毒治疗为主体、糖皮质激素为辅助的联合治疗方案，似乎是临床上病毒性脑炎治疗的一种常规方案，这种方案容易遮掩糖皮质激素才是起真正治疗效应的事实，误导临床医生将治疗效果归因于抗病毒治疗。临床上由此所造成的误诊情况还常见于病毒性脑炎与自身免疫性脑炎，自身免疫性脑炎常常被当作病毒性脑炎来给予上述的联合治疗方案。总而言之，病毒性脑炎与桥本脑病、自身免疫性脑炎之间的误诊的原因，一方面在于临床医生对桥本脑病、自身免疫性脑炎认识不够；另一方面是未从多方面考虑疾病的鉴别诊断，仅单纯考虑了病毒性脑炎这一常见的疾病，而忽略了疾病诊断性标志物的意义。因此，重视利用生物标志物如脑脊液病原学二代测序、甲状腺相关抗体、自身免疫性脑炎抗体对上述疾病进行精准诊断，对减少误诊尤为重要。